作者 | 周亦川
编辑 | 袁月
世卫组织数据显示，自2020年以来新冠肺炎已直接夺去了600万人的生命，这个数字还在不断增加。与此同时，约99%的人在感染疾病后顺利存活。为什么有人患病非常重或带来长期并发症，而大多数人影响却更小一些？《细胞报告》杂志发布的一份研究发现，一组“保护基因”影响了免疫系统巨噬细胞的活性，巨噬细胞失衡的情况下更容易发生重症甚至死亡。
波士顿大学国家新兴传染病实验室(NEIDL)微生物学系副教授Florian Douam介绍，免疫系统的巨噬细胞是人体重要的安全卫士。它可以修复伤口，一旦出现损伤，它可以迅速集结帮助自我修复；它可以攻击入侵者，吞噬消化任何不属于人体自身的东西，如死亡细胞和微生物，维持人体健康。然而，这种攻击机制又是重症新冠肺炎的因素之一，越来越多的证据表明，多数新冠重症和死亡源于免疫系统过度反应，狂暴的巨噬细胞不仅攻击病毒，还攻击人体导致心脏、肺部等组织损伤。
因此，通过研究这种过度反应机制，我们可以理解为什么大多数人在承受病毒攻击后可以产生有效安全的免疫作用，以及可以利用这一机制开发新的治疗策略。
Douam说，当前我们对新冠肺炎的理解多来自于尸检，可以看到新冠病毒让肺部充满液体和炎症反应，或因败血症留下疤痕。但这些是严重受损的肺部，与轻症或无症状患者的肺部情况相差甚远，感染后顺利康复的患者肺部发生了哪些反应还不清楚。
为此，研究人员开发了小鼠模型，通过干细胞衍生技术，让它具有人体肺组织，以及有或没有赋予人体免疫系统支持，监测新冠病毒感染及发病的不同阶段。没有人体免疫系统的小鼠（NRGL）感染后肺组织出现了类似于重症患者的损伤，而具有人源化免疫系统的小鼠（HNFL）当中，几乎看不到任何病毒，肺部得到了有效的保护。
受新冠病毒攻击影响更严重的肺部特征是缺乏巨噬细胞的多样性，它主要由一种名为M1的促炎巨噬细胞控制，它对病毒和细菌做出反应，驱动了过度炎症反应的发生，导致重症疾病状态。而在肺部状态良好的小鼠当中，可以看到更多的用于伤口修复的M2调节性巨噬细胞。一个具有多样化的巨噬细胞群可以有效调节驱动抗病毒的信号，又可以在适当时候关闭它。免疫系统就可以迅速清除病毒，还可以保护组织。这种积极的抗病毒反应受一类“保护决定基因”的影响，它的活性上调可以有效保护肺部。
进一步研究发现，11个基因(USP18、OAS 1–3、ifit 2–3、IFIH1、DDX58、HLA-B、IFI44L和ISG20)组成的巨噬细胞富集基因信号的上调，为HNFL小鼠提供了保护作用。其中，特异性上调的USP18和USP18-ISG15轴在活化巨噬细胞中富集，表明该轴具有在新冠病毒感染期间抑制组织炎症中的潜在作用。
科学家认为，HNFL小鼠的两个巨噬细胞亚群将以协调的方式促进全身性抗病毒状态，从而快速抑制病毒传播和复制。USP18上调及其通过ISG15相互作用增加稳定性，防止巨噬细胞的过度炎症反应，保护细胞组织免受严重的组织病理学损伤。
研究人员还未发现，为什么大多数人能让不同的巨噬细胞协同发挥作用，而少部分人不能，这是下一步的研究目标。Douam说，我们现在位于上游，若能从新冠肺炎当中获得更多信息，理解驱动肺部保护的免疫分子过程，就可以启动设计免疫治疗策略。这些关键性的基因是药物研发的靶点，随着越来越多的新冠变异毒株的出现，找到针对疾病本身的药物非常重要。变异病毒可以逃脱抗病毒药物的影响，而让人病危的主要原因是免疫系统的过度反应，因此有助于平衡患者免疫反应的药物，可以为抗病毒治疗提供重要的辅助作用。
参考资料：
1.medicalxpress
Why do some people get sicker from COVID than others?
https://medicalxpress.com/news/2022-05-people-sicker-covid.html
2.cell
Humanized mice reveal a macrophage-enriched gene signature defining human lung tissue protection during SARS-CoV-2 infection
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00475-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722004752%3Fshowall%3Dtrue
