发布日期：2017-06-13
免疫系统不仅可被利用以治疗癌症，还有望用于动脉粥样硬化和其他代谢疾病（包括脂肪肝和2型糖尿病等）的治疗。
最近，华盛顿大学圣路易斯分校（WUSTL）的研究人员发现，一种称为海藻糖（trehalose）的天然双糖可以激发巨噬细胞，促使其清除动脉内积聚的动脉粥样硬化斑块，后者是心血管疾病的标志，可导致心脏病发作的风险增加。这一成果发表于近期的《自然》子刊《Nature Communications》上。
▲文章通讯作者Babak Razani教授（图片来源：WUSTL）
“我们对提高巨噬细胞降解细胞垃圾的能力很感兴趣，使它们成为超级巨噬细胞，”文章通讯作者Babak Razani教授说道。
这其实就是巨噬细胞的看家本领，即清除许多类型的细胞垃圾，包括错误折叠蛋白、过量的脂滴和功能失调的细胞器等。
▲动脉粥样硬化的发展（图片来源：《Nature Reviews Rheumatology》）
“当动脉粥样硬化发生时，巨噬细胞会试图清理斑块病灶区域来修复其对动脉的损伤，但是它们的作用会被斑块的炎症反应所压制，”Babak Razani教授解释道：“它们的看家本领被破坏，进而导致更大的混乱，并会吸引大量其他的巨噬细胞前来救急，然而这些到来的同伴们却成了问题的一部分。结果就是乱成一锅粥，包括死亡的细胞和更多的脂质沉积，使得斑块不断增长。”
研究者们在小鼠实验中发现，在注射海藻糖后，患病小鼠的动脉粥样硬化斑块显著缩小。以主动脉根部测量的斑块尺寸为例，对照组小鼠的斑块平均大小为0.35平方毫米，而接受海藻糖的小鼠为0.25平方毫米。也就是说，海藻糖转化成为了约30％的斑块尺寸减少。相比之下，口服海藻糖或者注射了其他类型的糖，即便结构与海藻糖相似，均达不到上述效果。
▲海藻糖分子结构（图片来源：维基百科）
海藻糖是一种可从海藻、真菌和昆虫等中得到的天然糖分，是由两个葡萄糖分子以1,1-糖苷键构成的非还原性糖。目前，海藻糖已经美国FDA批准，可供人食用，经常被添加在药品中，作为活性成为的保护剂。此外，海藻糖还被发现可触发细胞自噬过程，尽管其中的机理尚不清楚。
研究显示，海藻糖可激活调控自噬-溶酶体生成（autophagy–lysosomal biogenesis）的关键转录因子TFEB，活化的TFEB会进入巨噬细胞核内并与DNA结合，激活一系列特定的基因，使得更多的自噬-溶酶体组装起来。事实上，巨噬细胞中自噬-溶酶体系统功能的减退正是动脉粥样硬化斑块发生的一个重要原因。当巨噬细胞中的巨噬细胞中被激活后，自噬-溶酶体系统的功能会得到恢复且p62介导的蛋白聚集清除加快，而巨噬细胞的凋亡和炎性细胞因子IL-1β的活性则受到抑制。于是，对斑块病灶的清除过程会得到促进。
▲海藻糖促进清除动脉粥样硬化斑块（图片来源：《Nature Communications》）
“海藻糖不仅加强了已经存在的巨噬细胞‘看家’机器，”Babak Razani教授说：“还会触发巨噬细胞制造新的机器，导致发生更多的自噬，让巨噬细胞们启动大规模的降解过程。这就是海藻糖增强巨噬细胞自噬机制的唯一方法吗？我们不敢这么说，因为仍然在研究中，但这是不是一个重要的原因呢？当然是的。”
目前，研究人员正继续研究海藻糖作为动脉粥样硬化潜在疗法的可行性。海藻糖不仅可以安全地被服用，而且也是一种温和的甜味剂。不过，他们还想克服一个主要的挑战，那就是必需注射的问题。由于哺乳动物消化道中的海藻糖酶（trehalase）可将海藻糖分解成葡萄糖分子，因此在口服时会失去有效性。为此，研究团队正在寻找抑制该酶的方法，以便使海藻糖得以保留其结构，从而可被口服摄入。
参考资料
[1] Exploiting macrophage autophagy-lysosomal biogenesis as a therapy for atherosclerosis
[2] Type of sugar may treat atherosclerosis, mouse study shows
来源：学术经纬
