发布日期：2017-10-10
近些年来，免疫疗法的成功正在颠覆着整个肿瘤治疗领域，其中最具代表性的就要数包括CTLA-4抗体、PD-1抗体以及PD-L1抗体在内的免疫检查点抑制剂了。作为这几年最火爆的抗肿瘤药物，其已经让越来越多的患者获益：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌……
免疫检查点抑制剂(图片来源 cancernetwork.com)
目前，已经有多种检查点抑制剂药物获批上市。而这类药物之所以如此受欢迎，是因为其为晚期癌症患者提供了希望，毕竟其针对多种肿瘤都有效果。但值得注意的是，虽然有效，但这类药物针对大多数实体瘤的有效率却只有20%-40%。所以如何扩大获益于这一肿瘤免疫疗法的患者群体是目前该领域最热门的研究方向之一，而免疫联合疗法则被众多研究人员认为是解决这一难题的终极手段。
1、CTLA-4抗体联合溶瘤病毒
近日，全球生物制药巨头Amgen(安进)公布了一项溶瘤病毒联合检查点抑制剂CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明，相比较于CTLA-4抗体单药治疗，该联合疗法使得患者的总体反应率翻了一番。
这是一项随机、开发标签的II期临床试验(临床编号：NCT01740297)，旨在评估溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)联合CTLA-4抗体Yervoy (Ipilimumab)与Yervoy (Ipilimumab)单药治疗晚期不可切除黑色素瘤患者的疗效和安全性。
ORR(图片来源 JCO)
临床入组患者198例，其中98例患者接受联合治疗，100例患者接受Yervoy (Ipilimumab)单药治疗。试验数据表明，联合组患者的总体反应率ORR为39%(n=38/98)，而单药组患者的ORR仅为18%(n=18/100)。其中联合组中有13例患者完全患者，单药组中有7例患者完全缓解。
PFS(图片来源 JCO)
另外，关于这一组合疗法的安全性，先前进行过的另外一组以剂量限制性毒性事件为终点的临床试验中表明，未发现任何剂量限制性毒性事件或新的安全警示。因此此次的联合治疗并未减少剂量。虽然所有患者在治疗过程中都出现过至少一种不良事件(AE)，但并没有患者因此停止治疗，所有的副作用均可耐受。
不良事件(图片来源 JCO)
综上所述，这项研究达到了它的主要临床终点。并且针对黑色素瘤患者，免疫联合疗法的总体反应率要显著高于Yervoy(ipilimumab)单药治疗，并且具有更强的抗肿瘤活性。
而这并不是溶瘤病毒联合检查点抑制剂第一次在临床上显示出其强大的抗肿瘤潜力，就在上个月，国际著名期刊《Cell》也刚刚发表了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法Imlygic(T-VEC)联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。
2、PD-1抗体联合溶瘤病毒
临床结果(图片来源 Cell)
在该项涉及21名转移性黑色素瘤患者的多中心的1b期临床试验中，研究人员评估了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)联合用药的安全性和有效性。结果表明，该联合治疗使得这类患者的应答率提升至了为62%，并且比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率(通常约为35%-40%)要高得多。
肿瘤内的T细胞浸润(图片来源 Cell)
在试验刚开始时，患者间隔3周接受了两次T-VEC瘤内注射。从第6周开始，患者每两周接受相同剂量的T-Vec瘤内注射以及200mgKeytruda的静脉注射。结果发现，在第6周时(2次T-VEC治疗后，Keytruda治疗开始前)，T细胞浸润了大多数肿瘤。在第30周时，T细胞依然保留在这一区域，但大部分肿瘤细胞消失了。
除了有效性的显著提升令人惊喜，这一联合用药的安全性也得到了证实，相比较于其中任何一种单药治疗，该联合疗法并没有重大的不良事件发生，但是仍然需要更大规模的临床试验来确定其疗效。
目前，这项多中心的III期临床试验正在进行招募，将包括来自超过100个机构的660名患者，旨在进一步评估PD-1抗体Keytruda联合溶瘤病毒T-VEC治疗转移性黑色素瘤患者的有效性。(临床编号：NCT02263508)
基于以上两项临床试验的优秀数据，小编很是好奇为什么研究人员选择了溶瘤病毒作为免疫检查点抑制剂的同盟军？
3、溶瘤病毒完美助攻肿瘤免疫疗法
随着免疫疗法，尤其是“免疫检验点抑制剂”的流行，科研界最近搞出了一个新的肿瘤分类：“热肿瘤”和“冷肿瘤”。如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多，那这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。
而研究人员之所以关心癌细胞的冷热，是因为现在很受追捧的“免疫检验点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果，而对“冷肿瘤”则基本无效。
众所周知，免疫检查抑制剂是通过影响不同类型的T细胞从而来启动抗癌免疫攻击，如果肿瘤内本来就没有什么T细胞，那么这些抑制剂也不会有很好的治疗效果。
溶瘤病毒(图片来源 turnstonebio.com)
而溶瘤病毒指的则是具有侵入癌细胞能力的病毒。它们在侵入癌细胞体内后，会在其中大量复制，并在复制过程中促使癌细胞裂解死亡。最终结果是大量溶瘤病毒们形成一场针对癌细胞的感染，将癌细胞赶尽杀绝。而且值得注意的是，溶瘤病毒不仅会直接破坏肿瘤细胞，还会刺激宿主的抗肿瘤免疫反应。
根据溶瘤病毒的作用机制来看，溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染，能够诱导大量的免疫细胞侵润肿瘤。因此通过瘤内注射溶瘤病毒，用其溶瘤特性之长来补检查点抑制剂依赖于T细胞侵润之短。就可以将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。
关于Imlygic(T-VEC)
2015年10月，美国FDA批准了安进(Amgen)的首个溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)上市，用于治疗黑色素瘤，同年12月取得欧盟CHMP(欧洲药品质量管理局人用药品委员)的许可，用于治疗病灶在皮肤和淋巴结的黑色素瘤。
参考出处
http://www.amgen.com/media/news-releases/
http://www.fiercebiotech.com/biotech/amgen-s-imlygic-doubles-response-rate-when-added-to-checkpoint-therapy
doi:10.1016/j.cell.2017.08.027
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.73.7379
https://medicalxpress.com/news/2017-09-immunotherapy-combination-safe-percent-effective.html
来源：医麦客（微信号 emedclub_com）
