发布日期：2017-10-11
近日，在华盛顿举行的第24届前列腺癌基金年度会议上，专注于开发新型CAR-T疗法的Poseida Therapeutics公司公布了一项P-PSMA-101针对前列腺癌的临床前研究结果，P-PSMA-101在治疗过程中表现出了强有效的抗肿瘤活性以及持久的应答反应，使得先前不可治愈的前列腺癌临床前小鼠模型中的实体肿瘤完全消除。
Prostate Cancer Foundation Annual Retreat(图片来源 pcf.org)
P-PSMA-101作为Poseida公司用于治疗前列腺癌的PSMA特异性CAR-T细胞候选药物，其是通过对患者自身的T细胞进行基因编辑，使其可以安全有效地消除携带前列腺特异性膜抗原(PSMA)的肿瘤细胞的一种自体细胞疗法。(PSMA在大多数前列腺癌细胞表面过度表达，且在低分化、转移性和雄激素非依赖型前列腺癌细胞中的表达进一步增加，而在肾脏、肠道等正常组织中的表达水平极低)。
在此次临床前实验中，研究人员将一种被称为LNCaP的侵袭性和先前无法治愈的人类前列腺癌细胞系作为实体肿瘤植入到了免疫缺陷小鼠模型中，基于此模型，对P-PSMA-101的疗效进行评估。
另外，研究人员还将P-PSMA-101与临床上使用的传统的scFv结构J591的另一种anti-PSMACAR-T疗法进行了比较，结果表明J591 CAR-T虽然在体外显示出了边际疗效，但对于动物模型中的人类肿瘤却没有治疗效果。
P-PSMA-101结构(图片来源 poseida)
不同于一般的CAR-T细胞，Poseida公司的CAR-T细胞不含有scFv结构，而是由全人源的Centyrin结构域组成，基于其专有的piggyBac非病毒基因递送系统进行工程改造。在不使用病毒、细胞因子或磁珠的情况下，完成流线型和可扩展的制造过程，并且能够持续生产出高浓度的患者治疗所需的CAR-T细胞。相比较于传统的基于病毒的CAR-T修饰系统，通过piggyBac技术平台的工作效率要高出30倍。
piggyBac Transposon System(图片来源 poseida)
此外，通过piggyBac技术编辑T细胞还可以获得高比例(> 70％)的记忆性干细胞样T细胞(Tscm)，即使患者自身的这种T细胞亚型非常少。(其他CAR-T细胞通常只含有0-20％的这种Tscm细胞)，而Tscm细胞可能会使得CAR-T产品对患者的治疗更加有效。
目前，这一理论已经在临床前研究中得到了证实。而Poseida公司开发的这些新型CAR-T产品都具有在治疗过程中产生超高比例的记忆性干细胞样T细胞这一共同特征，所以会产生强有效的持久应答，无需二次治疗。
同样在P-PSMA-101的临床前研究中得到了证实。
有效的抗肿瘤活性：在接受P-PSMA-101治疗21天后，小鼠的肿瘤负荷降低到检测限。而所有未经治疗的对照组小鼠均死于疾病进展。
持续应答：P-PSMA-101可以促进所有T细胞亚型的产生，从而达到持续治疗小鼠的目的，所有接受治疗的小鼠存活至90天研究结束。并且在肿瘤完全消除的时候，这些注入到小鼠体内的T细胞就会收缩并再次显示出一种主要的T细胞亚型(Tscm)。
没有观察到T细胞耗竭：CAR介导的强直信号传导的作用，是T细胞耗竭的常见原因，同时也会导致CAR-T细胞的耐久性比较差，这种强直信号传导通常是由传统scFv CARs的不稳定结构域的寡聚化引起的。而P-PSMA-101采用的则是PSMA特异性的Centyrin结构域，所以在治疗过程中并没有CAR介导的强直信号传导的作用，未出现T细胞耗竭的现象。
研发管线(图片来源 poseida)
对此，该公司的创始人兼首席执行官Eric Ostertag博士表示：“这次试验中最使我们印象深刻的是，P-PSMA-101竟然能够消除超出侵袭性癌症细胞系检测限(使用先前的治疗方式不可治愈)的肿瘤。
而且值得注意的是，这项P-PSMA-101的临床前研究结果与该公司针对多发性骨髓瘤的CAR-T疗法(P-BCMA-101)的临床前研究结果一致，其同样也在临床前模型的取得了前所未有的疗效。”(相关文章：这家公司的新型CAR-T细胞针对复发难治性骨髓瘤的临床前研究，有效性和持久性凸显竞争力丨医麦猛爆料)
目前，P-BCMA-101已经开展了针对多发性骨髓瘤的I期临床试验，正在招募患者。(临床编号：NCT03288493)，相信基于如此优秀的临床前研究结果，P-PSMA-101也可以快速走向临床。
关于Poseida Therapeutics
PoseidaTherapeutics公司总部位于加利福尼亚州，公司使用诸如CRISPR的基因组编辑技术，在高度未满足的医疗需求领域开发针对性的治疗药物。该公司的技术平台具有广泛的适用性，最初的应用将专注于多发性骨髓瘤、前列腺癌和β-地中海贫血的基因疗法。
关于前列腺癌
随着人均寿命的不断提高，生活方式的西化和医疗检测手段的进步，我国泌尿系统肿瘤的发病率迅速上升，特别是前列腺癌。据统计，中国前列腺癌的发病率在近20年间增长了超过十倍，已位列男性肿瘤发病率的前五位，是男性发病率最高的泌尿系统肿瘤。而且从当前中国老龄化和饮食发展趋势来看，前列腺癌发病率还将继续上升。
参考出处
http://poseida.com/2017/10/05/
https://myelomaresearchnews.com/2017/09/13/poseidas-myeloma-specific-car-t-cells-combat-aggressive-cancer-in-mice/
http://www.aacr.org/Meetings/Pages/MeetingDetail.aspx?EventItemID=105#.Wbx3doyGPIV
来源：医麦客（微信号 cell-culture-club）
