发布日期：2017-11-10
01 外科手术研究：中国肺癌外科手术讨论热点
我国肺癌外科手术讨论的热点话题主要包括三个方面：① 单孔或多孔胸腔镜手术比较；② 肺癌肺段与肺叶切除手术比较；③ 达芬奇机器人辅助肺癌手术。
其中，过去一年中关于单孔或多孔胸腔镜的比较，未出现具有说服力的研究。
在肺癌肺段与肺叶切除比较方面，今年在日本召开的IASLC WCLC年会上，本届大会主席Hisao Asamura教授牵头开展的的前瞻性研究“Lobectomy versus Segmentectomy/Wedge Resection for Lung Cancer”报告了肺段切除的的适应症和技术，并比较了外科医生肺段切除技术差异对患者转归的影响。研究的最终结果将会在2020年公布。在大会中，Asamura教授指出：对于肺癌根治术的标准模式目前应保持为：① 至少肺叶切除； ② 开胸或胸腔镜行肺门及纵膈淋巴结手术（LNS）/淋巴结清扫（LND）；而肺段切除与肺叶切除比较：在右上肺、双侧下肺均显示出有显着统计学意义（P=0.001）的高复发率，而仅仅在左上肺两者没有差异，所以目前可行肺段切除可酌情用于肺功能储备不佳的患者、非浸润性肺癌（GGO-AIS、MIA）患者，其余情况，建议最好还是应选择肺叶切除。
在达芬奇机器人辅助肺癌手术方面，我国广州医科大学附属第一医院的一项荟萃分析“Robotic Versus Video-assisted Lobectomy/Segmentectomy for Lung Cancer”结果提示，机器人辅助肺癌完全性切除安全可行，机器人和胸腔镜手术围手术期临床数据相似，可以替代腔镜手术，尽管目前尚无长期生存数据；此外，机器人在成本-效益方面是否有优势尚不清楚。
小结
我们应该特别关注：
创伤大小——关系到恢复快慢、生活质量；
手术质控——技术应服从生存、有些技术应具有选择性（如单孔胸腔等）；
目前肺癌外科手术依然是：完全性肺叶切除（微创及开胸手术）、不断提高生存
02 EGFR突变阳性NSCLC术后辅助靶向治疗研究
2017年，我国有两项关于EGFR突变阳性NSCLC术后辅助靶向治疗的研究值得关注：① Ⅱ~ⅢA期患者吉非替尼对比长春瑞滨/顺铂（NP）方案的辅助治疗研究；② ⅢA期患者厄洛替尼对比NP方案辅助治疗研究。第一项研究在今年ASCO会议上汇报了主要结果（点击阅读研究详情），第二项则在刚刚结束的IASLC WCLC上进行了口头报告（点击阅读研究详情）。这两项研究，对于临床上ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗，提供了全新的选择。
小结
这两项研究 ，具有前沿设计思路，且均达到主要终点：
1） 吉非替尼疗效优于VP，具有统计学意义,中位DFS为28.7个月对18.0个月（HR=0.60, P=0.005）； 3年DFS率分别为34% 对27%；
2） 与辅助化疗相比，厄洛替尼更有效，HR为0.268, P<0.001) ，中位DFS为42.41个月对20.96个月（HR 0.60, P=0.001），2年DFS率分别为81.35%与44.62%；3年DFS率分别为54.24%与19.83%。
安全性方面，两项研究的结果基本与既往报道一致，治疗是安全、可耐受的。
这两项研究均提示:术后辅助靶向治疗安全、有效、可行，即将改变临床实践。
03 靶向治疗研究
在过去一年中，靶向治疗方面值得关注的点包括：① ALK阳性晚期NSCLC患者OS获益的最终数据（Tony Mok，ASCO LBA50研究）公布，显示出疾病进展后序贯ALK TKI所带来的生存获益：
通过这些研究数据，可以发现，目前的研究方向是对的，治愈晚期肺癌并非幻想；对于这些研究的准确解读为：这些研究仅涉及ALK通路的一小部分患者，而EGFR等通路还有太多工作需要继续；没有任何基因活化突变患者的治疗依然困难重重；对于携带有基因活化突变的早期肺癌不宜靶向治疗，而应该手术或放疗＋进展后的靶向治疗。
② 一线治疗新家族新增二代TKI dacomitinib（ARCHER 1050）：ARCHER 1050研究（点击阅读研究详情）比较了二代EGFR-TKI 药物Dacomitinib与一代药物吉非替尼，结果提示，dacomitinib可作为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的新选择，但值得注意的是，研究中剂量调整在dacomitinib中更为常见（66.0%），这是否会影响临床使用？还需临床检验！
③ 脑转移的治疗中，三代EGFR-TKI展现出了有效性：约有40％的EGFR突变阳性NSCLC患者会在病程中发生CNS转移；而脑转移（BM）后预后不良，中位PFS约为3~6个月； 目前CNS转移首选治疗通常是放疗、但最佳放射治疗模式仍不明确。BRAIN研究、AURA3研究（点击阅读研究详情）的结果分别提示：① 对于EGFR-TKI治疗进展后T790M（+） 晚期NSCL患者，奥希替尼是一个新的临床选择；② 对于EGFR（+ ）晚期NSCLC一线治疗，埃克替尼、厄罗替尼亦成为可能的选择。
④ EGFR-TKI治疗中疗效预测更进一步：我国医学科学院肿瘤医院此次在WCLC进行汇报的一项研究——微滴数字PCR(ddPCR)检测血浆ctDNA EGFR突变患者接受吉非替尼作为一线治疗研究BENEFIT Study (CTONG1405) ，作为目前第一项前瞻性的临床研究，进一步明确了ctDNA EGFR突变指导的一线吉非替尼疗效，同时探索EGFR突变等分子标志物的动态变化意义，为准确预测 EGFR TKI疗效、奠定了基础。
⑤ 奥希替尼相关耐药机制研究：既往文献提示，EGFR C797S/G突变是奥希替尼的主要耐药机制，但是其他耐药机制仍然不清楚。近期，上海市肺科医院的一项研究，通过NGS法探索三代TKI奥希替尼在NSCLC患者中新的耐药机制（下图），并发现，研究中29%的奥希替尼耐药患者中存在EGFR继发突包括变C797，L792或L718；体外数据表明，除了值得注意的C797S突变，L792和L718位点突变代表奥希替尼其他的耐药机制；此外，在EGFR C797-，L792-和L718-野生型患者中，MET和KRAS拷贝数增加可能作为旁路耐药机制。
⑥ 抑制旁路激活耐药：EGFR活化突变NSCLC患者最初对EGFR-TKI产生应答，但通常约在1年后发展为耐药，其中50%~60% 耐药的发生与 T790M继发突变有关 ，约20%与C-MET基因扩增相关，其它则与c-Met受体过表达有关。在c-Met活性异常导致EGFR TKI产生获得性耐药的病例中，加用C-Met抑制剂有可能恢复肿瘤对EGFR TKI的敏感性。在2017年，关于高选择性c-MetTKI药物tepotinib（MSC2156119J）的Ib期研究结果提示，在曾使用吉非替尼单药治疗进展的晚期NSCLC患者中，不管患者在接受tepotinib治疗前是否接受TKI治疗，tepotinib联合吉非替尼均展现出活性；而且，tepotinib倾向于在c-Met IHC 3+和/或 MET ISH阳性肿瘤中发挥最大活性。
04 免疫治疗研究
免疫治疗近年来蓬勃发展，尤其是其中的免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）更是在研究中不断有所斩获。目前全球PD-1/PD-L1单抗相关研究共有371项（nivolumab和pembrolizumab研究各129项、durvalumab研究53项、atezolizumab研究50项、avelumab研究10项），而我国范围内，共有21项研究，其中nivolumab研究7项、atezolizumab研究6项、durvalumab研究和pembrolizumab研究各4项。
目前，已获得美国FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌中的现状为：
① nivolumab：2015-3-4，二线治疗晚期鳞癌（NSCLC）；2015-10-9，二线治疗晚期腺癌（NSCLC）；NCCN指南推荐可联合ipilimumab用于SCLC二线治疗；
② pembrolizumab：2015-10-2，二线治疗晚期NSCLC（PD-L1阳性）；2016-10-24，一线治疗晚期NSCLC（PD-L1≥50%）；2017-5-10，联合培美曲塞+卡铂一线治疗晚期非鳞NSCLC；
③ atezolizumab：2016-10-18，二线治疗晚期NSCLC；
④ durvalumab：2017-9-9，ESMO会议报道PACIFIC研究提示，对于Ⅲ期NSCLC，同步放化疗后，durvalumab维持治疗与安慰剂相比，PFS延长三倍（16.8个月对5.6个月, P<0.0001）。
目前我国正在研发的PD-1/PD-L1抑制剂和正在开展的PD-1单抗肺癌研究总结如下：
注意事项
在中国进行肺癌PD-1/PD-L1抑制剂需要考虑：
种族：对PD-1/PD-L1抑制剂药代动力学的影响、 对PD-1/PD-L1抑制剂副作用的差异
中国肺癌患者EGFR基因的高突变
中国肝炎的流行 (大于 8%)
中国患者的体重
综上，我们更需要考虑中国患者的合适剂量、副作用以及优势人群。
（注：以上内容由叶译楚根据天津医科大学肿瘤医院王长利教授在第十五届全国肺癌大会上的发言整理，文中图片来自于王长利教授现场PPT照片）
来源：中国医学论坛报今日肿瘤（微信号 CMToncology）
