发布日期：2018-01-29
耳聋是最常见的一种感觉性损伤，有50%是由遗传因素导致的，而在我国，平均每1000个新生儿中，就有2-3个患有遗传性的先天耳聋。与先天耳聋有关的基因已经发现很多了，其中有一个常见的就是在内耳毛细胞中表达的TMC1基因，它还有一个“好姐妹”，TMC2，也生活在内耳毛细胞中。
TMC1和TMC2同属跨膜离子通道样蛋白（Transmembrane channel–like proteins，TMC）家族，尽管它们的突变会造成怎样的影响已经知道了，但是它们有什么具体功能却一直没有被明确，而这对于了解听觉功能的调节机制、解决听觉和前庭障碍有着非常重要的意义。
这一次，浙江大学神经科学研究所的研究员康利军博士和弗洛里达大学衰老研究所的肖睿博士合作，发现了TMC1和TMC2蛋白的作用是通过介导背景Na+电流，维持神经和肌肉细胞的静息膜电位和兴奋性。而且使用三环抗抑郁药丙米嗪（imiprimine）抑制或敲除背景K+离子通道，可以恢复突变基因的行为缺陷。
研究即将于1月26日发表在《细胞》杂志的子刊《神经元》上，博士生岳晓敏、赵剑、硕士生李笑为论文的共同第一作者[1]。
共同第一作者岳晓敏（左一）、赵剑（左二）、李笑（左四）和共同通讯作者之一，康利军研究员（左三），图片由研究人员提供
我们每个人都是由细胞组成的，而且正常的生命活动也是要靠细胞去实现的。每一个具有生命力的细胞，都具有一定的兴奋性，只要它活着，就是“嗨”！至于是活力四射的“嗨翻了”，还是苟延残喘的“凑合嗨”，这个就要靠静息膜电位来衡量了。
细胞膜的里侧和外侧都有不同的离子，在静息状态下，膜内K+浓度高于膜外，Na+浓度低于膜外，K+会带着阳离子外流，而Na+会带着阳离子内流，从而动态影响细胞的膜电位和离子平衡。所以我们能看得出，K+电流和Na+电流对细胞膜静息电位的调节是起重要作用的，而它们能不能顺利地在胞内和胞外穿梭，就要看细胞膜上由蛋白组成的离子通道了。
前面我们说了，TMC1和TMC2同属离子通道样蛋白家族，那么它们的作用是不是和K+或是Na+电流有关呢？通过在线虫中进行实验，研究人员首先发现TMC1和TMC2能促进线虫产卵，而它们的突变会造成线虫产卵缺陷，大量的虫卵无法排出，直到母体肚子撑破。
从上至下依次为野生型线虫，TMC1突变的线虫、TMC2突变的线虫和TMC1及TMC2均突变的线虫体内卵的数量，双突变的线虫的卵多到模糊。
在探究背后机制的过程中， 研究人员发现，TMC1和TMC2在线虫的HSN神经元和外阴肌肉细胞上表达，它们通过调节两种细胞的细胞膜兴奋性促进线虫的产卵，进一步的实验证实了TMC蛋白是通过介导Na+电流来实现这一调节能力的。
说了半天，这和耳聋有什么关系呢？事实上，在研究中，研究人员将人源和鼠源的正常TMC蛋白表达在TMC基因突变的线虫中，发现难产线虫得到了拯救，同时神经元和肌肉细胞的一系列生理指标也都恢复了正常。
这就说明，TMC蛋白在作用机制上具有着高度进化保守性，线虫中的结论是可以推到人体中的。也就是说，TMC基因突变导致的线虫产卵障碍是因为神经元和肌肉细胞的兴奋性不够，太疲软了以至于“生不动”，而TMC基因突变导致的耳聋是否也是因为内耳毛细胞兴奋性不够，还不足以达到“愿意听见”呢？
在研究中，研究人员还有一个令人欣喜的收获，以三环抗抑郁药丙米嗪（imiprimine）抑制或者基因敲除肌肉细胞上的K+离子通道，都可以拯救TMC基因突变的缺陷。因此，TMC基因相关遗传缺陷有可能通过化学药物调控或者基因编辑技术得到治疗。
在此之前，研究人员们只发现了唯一一个背景Na+通道蛋白——NALCN蛋白家族，而这个研究提出了第二种背景Na+通道家族的存在，同时更为遗传性耳聋的治疗和药物开发奠定了基础。
来源：奇点网
