发布日期:2018-02-24
近日——圣路易斯华盛顿大学医学院(WashingtonUniversity School of Medicine in St. Louis)的科学家们已将来自亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease )患者的皮肤细胞转化为受该病影响的脑细胞类型。
研究者们表示,获得的大量神经元将作为一种新的工具用于研究这种退行性并最终致命的神经疾病。
该项研究2月5日发表于《自然•神经科学》(Nature Neuroscience),结果显示,从患者皮肤细胞直接转化而来的神经细胞表现出该病的“症状”,包括DNA损伤、线粒体功能障碍和细胞死亡。纠正这些重编程神经元中功能障碍的基因可阻止亨廷顿舞蹈症特征性的细胞死亡。
亨廷顿舞蹈症是一种造成认知衰退和不自主肌肉运动的遗传病,这些症状通常在患者30-50岁时出现,并随时间推移不断恶化。症状开始后患者的平均生存时间大约为20年。
论文资深作者、发育生物学助理教授AndrewS. Yoo博士(PhD)指出:“这是一个强有力的工具,可用于探究携带疾病相关突变的特定脑细胞随时间衰退并最终死亡的原因。理论上,我们可以通过重编程不同年龄段(包括症状开始前)患者的皮肤细胞来建立该病进程的模型。如果有药物或化合物可能帮助这些患者,我们可以首先在此系统中进行测试。”
由于很难从活体患者中获得神经元标本,亨廷顿舞蹈症和其它遗传性脑病的研究具有挑战性。一个好消息是,科学家们已发现将皮肤细胞转化成脑细胞的方法。
皮肤细胞易于获取而且和脑细胞享有同样的基因图谱和致病突变。包括第一作者、博士后研究助理Matheus Victor博士(PhD)在内的研究者们着手生产能够模拟成人患者的神经元,以建立亨廷顿舞蹈症发病和发展的模型。他们通过所开发的直接转化方法实现了这一目标。
此方法允许皮肤细胞在被重编程为神经元时跳过干细胞阶段。经过干细胞阶段的话,发育时钟将被重置为胚胎样阶段,这会抹去该病的年龄相关影响。但是直接重编程的神经元则会保留年龄以及和成人发病亨廷顿舞蹈症相关的问题,Yoo博士及其同事们说道。
在直接重编程中,研究者们将成人皮肤细胞暴露在特定的信号分子混合物中,这些信号分子在之前的研究中已被发现能够将健康皮肤细胞直接转换为被称为中型多棘神经元(medium spiny neurons)的特定脑细胞,而不需要中间步骤。该“信号鸡尾酒”可重新包装DNA,折叠皮肤细胞的指令而展开神经元的指令。通过这种方法获得的重编程中型多棘神经元保留了患者的年龄进程以及和年龄相关的疾病症状。
尽管其它神经元类型也会遭受亨廷顿舞蹈症影响,但中型多棘神经元首当其冲。导致该病的遗传错误会造成关键蛋白质Huntigtin畸形且不能正常工作。结果是,功能障碍的蛋白聚积并通过某些未知事件而最终杀死细胞。由于神经元死亡能在直接重编程神经元中重新描述,Yoo指出,新技术为研究潜在疗法——包括正在临床试验中测试的药物——如何拯救中型多棘神经元的细节提供了方法。
在重点理解该病如何发展导致细胞死亡的细节时,Yoo及其同事们识别出另一种重要蛋白质。这种被称为SP9的蛋白已知对正常中型多棘神经元至关重要,但之前并未将其与亨廷顿舞蹈症相关联。研究者们发现,在转化自亨廷顿舞蹈症患者的中型多棘神经元中,SP9蛋白明显较少。他们进行了一项实验,将SP9给予回患病神经元,发现这样可以将细胞死亡降低到与健康对照细胞相似的水平。
Yoo说:“我们想理解是什么驱动疾病随时间而发展,大多数神经退行性疾病都随时间恶化,因此这种建模方法可能被应用于其它疾病。该技术让我们能够捕捉疾病发展中不同时刻的特征。这对理解所发生的问题和寻找制止方法很重要。”
来源:中国罕见病