发布日期：2018-03-07
▲本研究的第一作者卢培龙博士（图片来源：David Baker教授实验室官网）
尽管人们早早地知道蛋白质的一级结构决定了其三维结构，但通过氨基酸序列来设计全新的蛋白质，并预测其三维结构，还是近年来才取得的成就。可喜的是，随着人们对蛋白质折叠机理认识的不断加深，以及计算能力的不断增强，我们已经能用较高的准确率，对可溶性蛋白进行设计，且实际获得的蛋白结构与预测的极为相似。但对于跨膜蛋白来说，人工设计依然是一个难以逾越的障碍
之所以困难，根源还在蛋白质的基本组成部分——氨基酸上。水溶性蛋白的表面是带有极性的亲水氨基酸，内核是没有极性的疏水氨基酸。这样的结构相对稳定，也很容易被计算机所预测。
然而跨膜蛋白则完全不是一回事。由于细胞膜脂双层间为非极性的环境，为了稳定固定在细胞膜上，蛋白的跨膜区必须将疏水氨基酸置于表面，而将极性的亲水氨基酸放在蛋白结构中间。这样的结构非常复杂，需要亲水氨基酸之间通过各种键的作用进行稳定。稍有差池，实际结构与设计之间就会有显著不同。
▲本研究的通讯作者David Baker教授（图片来源：David Baker教授实验室官网）
为了解决这一难题，卢培龙博士与同事们应用了Baker教授团队开发的一款叫做Rosetta的程序，它能有效预测蛋白质的结构。在这次应用中，研究人员们让这款程序将极性的亲水氨基酸进行匹配，并使总体的能量达到最低。理论上说，这样的蛋白质结构最为稳定。
“将这些深埋于核心的氢键拼起来，就好象在玩拼图游戏一样。” Baker教授说道。
尽管过程辛苦，但结果是喜人的！利用这个方法，研究人员们成功设计出了多种跨膜蛋白。它们能在细菌和哺乳动物的细胞中准确地定位在膜上。更棒的是，研究人员们表明，即便是拥有多个跨膜区的蛋白，也能用这样的方法进行准确设计；而这些跨膜蛋白甚至能进一步组成二聚体、三聚体、乃至四聚体！
▲本研究中由人工设计出的跨膜蛋白复合体（图片来源：University of Washington Institute for Protein Design）
“我们的结果表明，现在我们能准确地设计复杂且多次跨膜的蛋白，并让这些蛋白在细胞里准确表达。这能让研究人员们设计具有全新结构和全新功能的跨膜蛋白。” 卢培龙博士说道。
“我们的结果为多跨膜蛋白的设计铺平了道路。这些蛋白既可以模拟自然界中的蛋白，也可以具有完全新颖的结构、功能、以及用途。” Baker教授评论说。
跨膜蛋白对于细胞的正常运作有着极为重要的作用，也是诸多药物的作用靶点。如果这一技术能得到广泛应用，有望让我们进入一个全新的世界，通过人工设计自然界中不存在的新颖蛋白，对疾病进行治疗。
参考资料：
[1] Accurate computational design of multipass transmembrane proteins
[2] Scientists create complex transmembrane proteins from scratch
来源：学术经纬
