发布日期：2018-03-09
编者按
近日，CAR-T疗法连续取得突破性成果！先是，来自美国和意大利的科学家团队为CAR-T对抗一种致命脑瘤找到了更好的靶点；紧接着，来自日本的研究小组开发了一种升级版的CAR-T疗法，可使得小鼠实体瘤完全消除。
图片来源：Science Translational Medicine（DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731）
论文一 更好的靶点
胶质母细胞瘤是一种最致命的原发性脑瘤，传统的治疗方法（包括手术、放疗和化疗）通常只能产生不到一年半的生存益处。因此，这类疾病急需新的治疗方法。
2月28日，发表在Science Translational Medicine上的这一研究中，科学家们成功设计了靶向CSPG4这一新分子的CAR-T疗法。研究证实，CSPG4在67%的脑癌样本中高度表达，尤其需要强调的是，它也在肿瘤干细胞（靶向这类细胞非常重要，因为它们可能是导致肿瘤复发的原因）中表达。此外，靶向CSPG4还有望克服其他靶点（如EGFR III、IL-13Ra2和HER2）所面临的肿瘤异质性问题。
论文的通讯作者Gianpietro Dotti教授说：“从其他团队的临床研究中，我们知道了CAR-T疗法能够对胶质母细胞瘤起作用，但问题是，这些临床试验中使用的目标抗原（也就是靶点）并不是最佳的。”
简单来说，CAR-T疗法是从患者体内分离出T细胞，在体外对T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体（CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。（Credit: UT Southwestern Medical Center）
在该研究中，靶向CSPG4的CAR-T细胞在多种疾病模型中控制了肿瘤细胞生长。在细胞培养条件下，这类CAR-T疗法有效地清除了表达CSPG4的胶质母细胞瘤细胞；在胶质母细胞瘤小鼠模型中，靶向CSPG4的CAR-T疗法也能控制肿瘤生长，延长小鼠生存期。
此外，科学家们还发现了一种重要机制——通过上调肿瘤细胞上CSPG4的表达来增加CAR-T疗法的疗效。小鼠研究显示，高水平的TNF-α与CSPG4表达增加有关。因此，研究人员认为，借助TNF-α通路有望使靶向CSPG4的CAR-T疗法更有效。
Dotti教授说：“虽然这一新疗法不能治愈所有肿瘤，但我们认为，它不仅将成为一个很有前途的单一疗法，也可以用于和其他疗法的联合治疗研究。我们的最终目标是将CAR-T疗法扩展到实体肿瘤，而胶质母细胞瘤是我们在不久的将来计划治疗的肿瘤之一。”
据悉，相关的临床试验将针对那些病情复发和需要额外手术治疗的晚期患者。为了进一步确保患者的安全性，研究人员计划加入一种“安全开关”到CAR-T细胞中，以防止出现毒性作用。
Dotti教授表示：“借助目前可用的治疗方法，胶质母细胞瘤患者能被治愈的几率非常低。利用免疫系统来治疗这类肿瘤将是一种潜在的新方法。”
图片来源：Nature Biotechnology（DOI：10.1038/nbt.4086）
论文二 更好的CAR-T技术
事实上，自2017年CAR-T疗法正式被美国FDA批准用于癌症治疗以来，该研究领域的热度再度攀升，扩大CAR-T疗法的应用范围及提高其有效性，是很多研究小组正在积极解决的问题。
小编注意到，除上述成果外，3月5日，发表在顶级期刊Nature Biotechnology上题为“IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor”的论文中，来自日本的一个科学家小组也获得了一项突破进展。
该项研究开发出了一种新的CAR-T技术—— 7 × 19 CAR-T，即让CAR-T细胞同时表达了白介素-7（interleukin (IL)-7和 CCL19。这两个趋化因子对淋巴器官中T细胞区的维持至关重要。
在小鼠中， 7 × 19 CAR-T细胞展现出了比传统CAR-T细胞更优越的抗肿瘤活性。它能够使预先建立的实体瘤完全消除，并延长了小鼠的生存。
组织病理学分析显示，7 × 19 CAR-T细胞治疗后，树突状细胞渗透，以及进入肿瘤组织的T细胞都增加了。此外，接受了7 × 19 CAR-T细胞治疗的小鼠，其体内常规的T细胞和7 × 19 CAR-T细胞都对肿瘤产生了记忆响应，可有效预防癌症复发。
科学家们认为，7 × 19 CAR-T技术将帮助这类疗法扩大适应症范围，成为划时代的癌症治疗方法。
参考资料：1）Researchers find new target on lethal brain tumor that can be hunted by immune cells
2）固形がんに対して極めて治療効果の高い免疫機能調整型次世代キメラ抗原受容体発現T細胞『Prime CAR-T細胞』の開発
来源：生物探索
