发布日期：2018-03-20
你知道吗？在你我身体住着一群群我们肉眼看不到的微生物，而它们不单单只是寄住，它们也为我们的身体健康贡献良多。
目前许多研究显示，这些居住在人体的共生微生物群对于健康的重要性，特别是提供协助宿主免疫防御系统，进行免疫调节。这些正常菌群不但不会对人体造成伤害，往往还与人体存在互惠关系。例如，肠道中的共生菌不但可以帮助消化、代谢药物，甚至合成维生素。
已经有愈来愈多的团队投入共生微生物群的研究，试图了解微生物之间，或是宿主与微生物之间的相互关系，以厘清共生微生物在人体生物学中所扮演的角色。
最近，科学家们又发现了微生物的一个新功能：抑制肿瘤生长。
加州大学圣迭戈分校（University of California, San Diego）的 Richard L. Gallo 研究团队发表在 Science Advances 期刊的文章中表示，由人体皮肤上常见的表皮葡萄球菌分泌的一种物质，能够有效抑制肿瘤生长，有望成为预防皮肤癌的特效药。
这种物质名为 “6-N-hydroxyaminopurine” (6-HAP)，是一种类似抗生素、可以抑制微生物生长的抗菌分子。
其实，不光光是肠道，我们的皮肤上也共生了各式各样的微生物菌种。例如主要的表皮葡萄球菌和人葡萄球菌，以及出现在生病皮肤上的金黄色葡萄球菌等等。
我们的皮肤也和这些微生物群有着许多交互作用，皮肤表面的湿度、温度、酸硷值，以及人体自己制造的抗菌分子等等环境因子，都会影响这些微生物的生长，而这些微生物同时也分泌不同的化学物质，以维持或是破坏皮肤的平衡。
尽管微生物与宿主皮肤功能的交互机制尚未完全被了解，但是在这次的成果中，科学家们仍然收获了意想不到的发现。
意外的发现
Gallo 团队一直以来都在研究这群在人体皮肤上共生的葡萄球菌们，试图理解它们的共生型态，分析它们如何影响皮肤健康。
在一次实验中，他们从健康人体皮肤分离出不同的葡萄菌菌种，并针对这些菌种的抗菌活性进行了检验。然后，团队惊喜地发现，独特的表皮葡萄球菌菌株居然能够分泌出抗菌物质 6-HAP。更重要的是，这种抗菌物质竟然能够对抗导致咽喉炎及猩红热的 A 型链球菌，抑制 A 型链球菌的生长，且剂量愈多，抑制效果愈好。
6-HAP 这个新发现，充分体现了微生物对维护人体健康的重要性。
具体而言，6-HAP 的抗菌机制类似于抗生素，而抗生素杀菌的机制可大致分为四种，包括抑制或调控参与细菌细胞壁的生成、DNA 代谢与修补、蛋白质合成的酵素活性，以及直接破坏细菌的细胞壁。
当研究人员检验 6-HAP 的抗菌机制时，他们发现， 6-HAP 的分子型态与 DNA 的重要成分之一——腺嘌呤——的结构类似。也正是由于形态类似，6-HAP容易被细胞误认为自己的DNA来使用，这就导致了细胞最终无法形成正确的 DNA 结构。而当 DNA 无法被复制时，细胞便无法继续生长及增生。
就像当你想买高筋面粉，但误认标签而买到低筋面粉，最后连馒头也做不出来了。
实验数据也证明，6-HAP 确实能够抑制 DNA 的复制。这项结果无疑提供了另一种阻止癌细胞生长复制的途径。
癌细胞与正常细胞不同，其控制细胞分裂的机制失常，造成癌细胞无限生长，侵犯周遭正常组织，甚至透过血液或淋巴循环系统，转移到身体其他部位。癌症的药物治疗方法，不外乎是通过干扰细胞生长周期，设法让癌细胞停止复制分裂，阻挡癌细胞继续蔓延扩张。6-HAP 具有阻碍 DNA 复制的潜能，恰巧符合癌症药物原则。
令人兴奋的是，当研究人员分析不同肿瘤细胞株，包括黑色素瘤与淋巴瘤等癌细胞的 DNA 合成速率时，发现 6-HAP 也能阻碍这些肿瘤细胞的 DNA 合成，抑制肿瘤细胞继续复制增生。
6-HAP 就像其他用以治疗血液恶性疾病及实体肿瘤的药物一样，通过干扰细胞生长复制过程，遏止细胞生长，进而阻挡不同种类癌症细胞的增殖。
但 6-HAP 的好处还不仅限于上述情况。
这名“猛将”只杀癌细胞！
理论上，6-HAP 会对所有细胞作用，无论是癌细胞或正常细胞，都会被杀死。
然而，实验证明，6-HAP 并不会抑制健康皮肤细胞的生长，也就是说健康细胞能够存活下来，只有癌细胞会被杀死。
这其实也是很合理的结果，因为分泌 6-HAP 的表皮葡萄球菌，或是与表皮葡萄球菌和平共生的健康人体，必须具有对 6-HAP 的抵抗力，否则 6-HAP 就像是双面刃一样，伤了敌人也伤了自己。
研究人员推测，正常细胞可以代谢掉 6-HAP，所以 6-HAP 对正常细胞没有作用，而癌细胞缺乏代谢 6-HAP 的机制，使 6-HAP 只能对癌细胞造成毒性。
为了更进一步了解，研究人员发现，正常的皮肤细胞拥有比较多一种叫做 mARC (mitochondrial amidoxime reducing components) 的酵素，能够将 6-HAP 转化为能被细胞利用的腺嘌呤，进而消除 6-HAP 的细胞毒性，使细胞能够继续合成 DNA，进行生长与复制。
为了证明这一猜想，研究人员抑制了正常细胞 mARC 的基因表现，使正常细胞变得与癌细胞一样，缺乏能代谢掉 6-HAP 的酵素。结果是，此举的确降低了正常细胞的存活率，证明了 6-HAP 对细胞的毒性取决于细胞本身是否能代谢掉 6-HAP。
由于癌症细胞缺乏使 6-HAP 失去毒性的能力，因此 6-HAP 对癌症细胞具有特异性。利用这个特点， 6-HAP 未来可望发展为癌症靶向治疗方法。
最后，为了要试验 6-HAP 的安全性，以及抗癌效果能否应用在生物体上，研究人员将 6-HAP 注射进健康小鼠体内后，小鼠的体重、血球数量、肝功能皆无显著改变，因此被认为是安全无毒的。
而当注射 6-HAP 到得到黑色素瘤的小鼠体内后，相较于没有接受 6-HAP 注射的小鼠，其恶性肿瘤大小减少了超过六成。这些实验都证明 6-HAP 是安全且有效的抗癌物质。
既然 6-HAP 如此大有可为，我们能运用在哪种癌症上呢？
由于 6-HAP 是从人体皮肤上的共生微生物所制造分离出来的，研究人员推测 ，6-HAP 能保护宿主，免于皮肤癌的形成。
研究人员在两组无毛的健康小鼠背上，涂抹与一般人体皮肤含量相当的菌株培养液，一组为能制造 6-HAP 的表皮葡萄球菌，另一组则无法制造 6-HAP，同时将两组小鼠暴露于高强度的紫外线下。
他们发现，没有 6-HAP 保护的小鼠，肿瘤的发病率与数量都很高，而受到 6-HAP 保护的小鼠，发病率与数量明显较低。
仍需更多研究
然而，6-HAP 确切的机制仍有待验证，目前也尚未证实 6-HAP 对皮肤以外的细胞没有毒性，未来还需要更多研究来确定治疗效果。但微生物与人类之间的相互作用确实为我们打开了无数大门。
过去有其他研究结果表示，当微生物群相改变，便有可能促使癌症发生。此概念与这次的研究结果相似，由于与人体共生的微生物具有抑制肿瘤生长的潜力，提供天然保护作用，所以当微生物生态失衡时，人体便会失去此种保护机制，从而面临健康风险。
其实，早在 2010 年，Gallo 团队已经证实，某些葡萄球菌菌种会制造能与宿主产生的抗菌素合作的蛋白质，共同保护宿主对抗感染性病原体，例如表皮葡萄球菌所制造的 phenol-soluble modulins 能够特异性的杀死金黄色葡萄球菌或是 A 型链球菌。
也有更多的研究显示，某些与人体共生的葡萄球菌能够藉由削弱发炎反应、促进皮肤免疫 T 细胞的生长、增加抗菌素的分泌等等机制，协助宿主的免疫防御系统。
另外，在 2017 年，Gallo 团队分析异位性皮肤炎病人的微生物群相时，发现缺乏能合成不同抗菌素的有益葡萄球菌的病人，较容易受到金黄色葡萄球菌的感染，使病情加重。而人体临床试验也看到，当重新导入这些有益菌种，能直接减少金黄色葡萄球菌菌落生成。
这些发现暗示了微生物菌落能够帮助宿主防卫，包括抑制肿瘤生长。未来希望这项突破性的研究发现，可以应用在人类临床试验上，期望有更多的研究能帮助了解微生物与人体的共生系统，并带来医疗上的应用。
参考：
http://advances.sciencemag.org/content/4/2/eaao4502
http://stm.sciencemag.org/content/9/397/eaal4651
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15345486
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0008557
来源：DeepTech深科技
