发布日期：2018-04-04
3月24日是世界防治结核病日。今年，世界卫生组织发布的主题为“发挥领导力，终结结核病”。其重点是让所有人都可以在自己的工作或区域里发挥领导力，共同为终结结核病而努力。目前，即便不断地有新型传染病被发现，但在单一传染性病原体造成的疾病中，结核病仍是继艾滋病后的头号杀手。
抗结核新药和新方案研究现状
聚焦三个新思路 探索缩短疗程
抗结核新药和新方案研究始终是结核病临床研究的热点，在过去六十多年里，结核病治疗的历程从链霉素单药治疗发展为以短程化疗为核心的现代结核病控制策略，使有效遏制结核病蔓延，进而实现消灭结核病的宏伟蓝图成为可能。
更多新药进入临床研究管线
抗结核新药的研究主要有以下3个思路：
研发全新作用机制的药物 如作用于ATP酶的贝达喹啉，促进一氧化氮产生和抑制细胞壁合成的德拉马尼，这两种全新作用机制的抗结核新药已经在完成Ⅱ期临床试验后先后在美国和欧盟上市。此外，ATP酶抑制剂Q203和硝基咪唑类化合物TBA-354目前也已进入Ⅰ期临床试验。
优化原有药物的化学结构，以降低药物不良反应和提高疗效 利奈唑胺对耐多药结核病具有良好效果，但在韩国的研究也发现高达82％的患者出现利奈唑胺相关的不良反应，并导致3例患者永久停药。因此，从利奈唑胺类似物中筛选出高效、低不良反应的新药受到研究者关注，目前利奈唑胺类似物Sutezolid（PNU-100480）已进入Ⅱ期临床试验。值得一提的是，由中国科学家自主研发的氯法齐明类似物TBI-166已进入Ⅰ期临床试验.
重新定位原有化合物的作用 如高剂量利福喷汀和高剂量利福平治疗用于敏感肺结核缩短疗程的研究都已启动，期望抗结核的“老药”能在结核病治疗中发挥更大作用。
新方案尝试缩短抗结核疗程
缩短敏感肺结核疗程的尝试遇到挫折 以REMoxTB为代表的3个含喹诺酮方案治疗敏感肺结核的临床研究发现，4个月治疗与6个月标准治疗比较，复发率显著升高。说明在目前条件下，对所有初治敏感肺结核疗程缩短到4个月尚不可行，缩短敏感结核病的治疗需要新思路或新药物。
耐多药结核病治疗的探索结果使人兴奋 耐多药结核病的研究主要集中在两个方面：（1）缩短耐多药结核病的疗程。WHO建议耐多药结核病的疗程长达20个月，但长疗程服药患者不易坚持。在孟加拉国的观察性研究显示9个月的短疗程治疗方案治愈率可以高达87.1％，此后尼日尔、喀麦隆等国的研究也有类似发现。（2）尝试全疗程口服抗结核药物的新方案。二线注射剂是耐多药结核病治疗的基石，但长时间使用注射类药物影响患者的依从性。在STREAM Ⅱ期的临床试验中，设计了全疗程口服结核药物的治疗方案。此外，开普敦大学资助的NEXT项目、TB alliance资助的Nix-TB项目和STAND、UNITAID资助的 end TB都在探索全疗程口服抗结核药物治疗耐多药结核病。
终结结核病 基层医疗机构应有新作为
世界卫生组织发布的《2017年全球结核病报告》显示：全球估计有1040万结核新发病例；总计致死约170万人，结核病仍是传染病中的头号杀手；中国结核新发病例在90万例左右，患者发病数位居世界前三，防治形势仍然十分严峻。
2017年,国务院在《“十三五”全国结核病防治规划》中明确要求“全面推进结核病防治工作。2018年1月，国家卫计委正式宣布启动实施中国2035年终结结核病行动。面对结核病防治新形势、新任务、新要求，笔者以为，社区卫生服务中心和站点、乡镇卫生院和村卫生室等基层医疗机构应该着力做好以下几个方面的工作：
要做好法律法规培训，强化依法防控 《传染病防治法》、《结核病防治管理办法》是基层医疗机构及医务人员开展结核病防控工作的根本遵循，要定期组织开展专题培训，明确法定职责，落实防控措施，切实做到依法依规履职。
要做好专业知识学习，强化规范诊疗 新版《结核病分类》、《肺结核诊断》即将于2018年5月正式实施。在这两项行业标准中，诸如将结核性胸膜炎纳入肺结核分类、结核病分子生物学诊断等新提法、新技术需要基层医务人员认真学习掌握，为规范开展诊疗服务做好知识更新和能力储备。
要做好结核疫苗接种，强化人群覆盖 有近百年历史的卡介苗对结核性脑膜炎等重症结核的预防仍具有重要意义，特别是对于结核高疫情的中国而言。作为减毒活疫苗，基层医疗机构在卡介苗接种中尤应注意接种方法、接种剂量、补种原则等工作规范，要重点关注辖区流动人群，实现适龄儿童卡介苗接种全覆盖。
要做好疫情发现报告，强化规范处置 基层医疗机构要大力推动医防结合，完善发现报告流程，细化奖惩措施，扎实开展疫情发现、报告、转诊、追踪等各项工作。同时，还要在专业机构指导下认真做好社区学校、养老机构等特殊场所结核疫情及时规范处置。
要做好社区健康促进，强化知识普及 基层医疗机构要紧紧围绕“结核病防治核心知识的宣传和倡导”这一主线，针对辖区在校学生、老年人、结核病患者等不同目标人群，采取多种形式的宣传手段，促进社区居民结核病防治意识的提高和行为习惯的改善。
要做好患者健康管理，强化随访服务 基层医疗机构要按照《国家基本公共卫生服务规范（第三版）》中“肺结核患者健康管理服务规范”的要求扎实开展患者随访管理服务，不断提升面对面访视率，努力提供有效卫生服务，在提高患者特别是耐药患者的治疗依从性的同时也要注重医护人员自身感染防护。
要做好重点人群筛查，强化主动发现 作为辖区百姓“健康守门人”，基层医疗机构应准确评估辖区内结核高危群体，把结核病主动筛查与日常卫生服务结合起来，推动患者主动发现，如在HIV感染者随访，社区老年人、糖尿病患者健康管理中均可将症状询问、胸片免费检查等结核筛查服务纳入其中。
要做好家医签约服务，强化全程关怀 肺结核患者是家庭医生签约服务的重点对象。全周期服务是基层卫生服务的一个重要特征，针对肺结核患者，家庭医生团队在其抗结核治疗结束后也应定期开展健康随访、健康关怀，实现对非活动性患者结核病复发的有效监测。
党的十九大报告已经吹响“实施健康中国战略”的冲锋号角。“2035年终结结核病”是国家向世界、向全体国民做出的一项庄重承诺。在这伟大的新时代，只要按照国家制定的方针政策“撸起袖子加油干”，基层医疗单位和广大基层医务工作者在预防控制结核病这一古老而又常见的重大传染病的伟大征程中必将实现新作为，作出新贡献。
分子生物学技术
在结核病诊断中的合理应用
结核病仍是全球面临的重大公共卫生问题。WHO终止结核病的战略，要求对结核病进行早期诊断和统一的药物敏感性试验，实验室快速准确的诊断是扭转目前全球严峻结核病疫情的关键所在。
结核菌独特的生长特性和结构导致其成为一种临床常规微生物检测方法较难检出和鉴定的细菌，而依据核酸扩增技术为基础的多种分子生物学诊断方法在结核菌检出率方面显示出了涂片抗酸染色、培养难以媲美的优势。例如，WHO推荐在结核高负担国家使用的以荧光定量PCR为基础的gene Xpert，以及环介导等温扩增、恒温扩增等。
早在2008年，美国便在结核病诊治指南中提出，核酸扩增可作为结核病的确诊实验，建议临床疑似结核或需要排除结核的患者、需要确定治疗方案的患者以及急需采用防控措施的患者至少留取一份标本进行核酸扩增检测。经过多年的探索，我国2017年发布的新版“结核病分类和诊断标准”中也肯定了分子生物学技术在结核病诊断中的地位。
在诊断肺结核方面，因分子生物学方法具有快速、敏感、特异的特点，在保证足够标本的前提下，核酸扩增检测应联合抗酸染色作为疑似结核病的快速常规检测工作。当涂片抗酸染色与核酸扩增检测均为阳性时，临床医生不需等待结核菌培养结果，应立即给予抗结核治疗。当核酸扩增检测阳性而抗酸染色阴性时，需要医生结合患者的其他临床资料决定是否抗结核治疗，或者进行其他实验，或再次复检核酸扩增情况。当抗酸染色阳性而核酸扩增检测阴性时，首先需要了解是否存在抑制物，比如肝素抗凝剂、核酸酶等，若存在抑制物则会引起假阴性的结果；若无抑制物则需复检抗酸染色，若抗酸染色仍为阳性则应考虑非结核分枝杆菌感染。当核酸检测和抗酸染色均为阴性时需要结合临床进一步排除结核可能。
值得注意的是，众多研究结果显示，核酸扩增技术检测呼吸道标本（包括痰、支气管肺泡灌洗液）具有很高的敏感性和特异性，但对非呼吸道标本的检测却存在明显的局限性，如第一代gene Xpert检测胸腔积液诊断结核性胸膜炎的敏感性不足50%。因此，尽管结核菌培养仍是结核病实验室诊断的金标准，但肺外结核需要结合临床、病理、免疫等。
有创诊疗措施
在结核病诊治中的合理应用
在结核病的临床诊疗过程中，为了明确诊断，对于疑难病例会采用一些具有一定创伤性的诊断操作，治疗中也会采用一些有创性的操作，这些有创操作使患者获得了及时的诊治。
但是，有创性诊疗措施在结核病诊治中也具有一定的风险，而如何合理规范的应用这些有创措施，避免给患者带来不必要的损害，则是临床工作中应该十分注重的地方。
呼吸内镜在结核病中的合理应用
呼吸内镜目前广泛应用于结核病的诊断和治疗。常规支气管镜检查可获取活检、刷检及灌洗等标本，进行抗酸杆菌微生物学等相关化验检测，与分子生物学检测新方法结合可以大大提高诊断率，是肺结核尤其是菌阴肺结核诊断及与多种肺部疾病鉴别诊断必不可少的检查措施。支气管镜检查可直接观察到气管、支气管内结核病灶，并判断其类型、部位、范围、严重程度，为下一步治疗做好准备。支气管镜检查的禁忌证为一般情况极差、严重的通/换气功能障碍、严重的心血管疾患及出凝血异常。并发症主要有声带损伤、咳嗽、出血、低氧血症、心律失常等，偶有气胸、喉头水肿等。
支气管结核因其疾病特点，容易发生狭窄、扭曲变形，甚至闭锁，应及时进行球囊扩张术。球囊扩张时应选择适当大小的球囊，操作时压力应逐渐增加，密切观察，一般需要反复进行，并与其它介入方法联合使用。并发症为出血、胸痛、气胸或纵隔气肿、气管-胸膜瘘等并发症，严重者导致气道大出血。反复行支气管镜下球囊扩张等治疗，会造成患者身心、经济上的负担，应认真权衡利弊，根据气道恢复情况合理安排操作，更加符合卫生经济学、伦理学要求。
在全身抗结核化学治疗基础上，针对各类型气管支气管结核，联合应用球囊扩张术、热消融术、冷冻消融术、支架置入术等介入治疗术仍是目前临床上介入治疗气管支气管结核等良性中心气道狭窄多采用方法。至于以上措施具体选择实施，均应针对患者气管支气管病变不同情况及不同阶段，具体问题具体分析。介入治疗措施的选择均应符合社会经济学及医学伦理学的要求，必须明确患者是否具有所选择介入治疗的适应证及禁忌证。
影像引导下的穿刺/活检
CT引导下经皮肺穿刺活检术创伤相对小、确诊率高、安全性较好，在肺部病变诊断中具有较大的应用价值，是对肺部周边疑难病灶进行诊断的主要手段之一。 超声引导下经皮肺穿刺活检因其简单易行、实时直观、并发症少，且不受电离辐射等优点，超声引导下肺周围型病变的穿刺活检技术近年来临床广泛开展，已得到广泛认可。超声造影可进一步提高超声引导下穿刺的安全性和成功率。超声可视的胸部病变，行超声引导下的穿刺活检较CT 更加可靠。超声造影也有助于淋巴结的穿刺操作，有助于进一步提高淋巴结结核穿刺活检的诊断价值。
胸腔穿刺/置管术及内科胸腔镜的合理应用
胸腔穿刺/置管术常规应用于胸腔积液患者，大部分结核性胸膜炎患者可明确诊断。对于不明原因胸腔积液常规检查不能明确者，需考虑行胸腔镜检查进一步明确。近几年来，半硬质胸腔镜（又称“内科胸腔镜”）的应用对胸腔疑难病例诊断具有重要的价值，胸腔镜检查可直视胸膜病变部位改变，对病变有初步印象，同时可准确获取病变标本，创伤小，并发症少，在胸腔积液及疑难胸膜疾病临床诊断中发挥越来越重要的作用。对于包裹性胸腔积液患者，也可通过胸腔镜利用活检钳夹取胸腔内纤维素样组织，使分隔包裹的腔隙连通，再置入胸腔闭式引流管，便于冲洗和吸引，有利于炎症的控制，可以缩短病程，减少胸膜粘连和肥厚，治疗结核性包裹性胸膜炎疗效确切、安全、损伤小，并发症少，可作为治疗结核性包裹性胸膜炎的首选方法。
综上所述，对于肺结核、支气管结核、结核性胸膜炎及包裹性胸腔积液患者，应根据患者结核病的不同阶段，根据具体情况选择适当的有创诊断及治疗性操作措施。应严格按照有创操作规范进行，术前做好患者宣教及全面评估，操作过程中及结束后均应注意密切观察患者病情变化，异常情况及时处理，术后向患者及家属详细交代注意事项，预防并发症的发生，认真记录操作过程及病情变化，确保患者安全。
来源：段鸿飞 罗兴能 彭丽 刘典 沙巍 徐金富·①抗结核新药和新方案研究现状②终结结核病 基层医疗机构应有新作为③分子生物学技术在结核病诊断中的合理应用④有创诊疗措施在结核病诊治中的合理应用，[541].医师报,2018-3-22（19、20、21）
来源：医师报
