发布日期：2018-06-29
6月27日，CNDA批准明聚生物CAR-T产品JWCAR029的IND申请，这是国内首个获准临床的CD19靶向CAR-T产品。借此机会，笔者简单梳理了当前CAR-T疗法的临床试验情况。
CAR-T细胞免疫疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一，相较其他肿瘤治疗方法，如手术切除、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植等，具备更“精准”、更“灵活”、更“广谱”、更“持久”等多方面优势。
目前，全球范围内已经有2款CAR-T细胞免疫疗法产品获批上市，分别是诺华的KymriahTM和Kite Pharma的Yescarta。
在全球范围内，CAR-T疗法的临床试验数量正在大幅增加。根据美国癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）的统计显示[i]，截至2018年2月，全球范围内共有404项CAR-T项目正在临床试验阶段，主要以中美为首。其中，美国共计有171项正在临床试验阶段，中国有152项，中美两国占比达到全国CAR-T细胞疗法的79.95%，成为全球CAR-T细胞免疫疗法当之无愧的两大巨头。
不同国家和地区CAR-T临床试验数量分布
（数据来源：ClinicalTrial）
目前，临床在研的CAR-T项目涉及靶点在47个以上。从靶点分布情况看，CAR-T细胞疗法临床试验研究主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等热门靶点。从美国在研CAR-T疗法靶点分布情况看，以CD19为靶点的临床试验占比超过40%，此前，诺华和Kite Pharma获批的两款CAR-T产品也都是以CD19为靶点。其次是BCMA、CD22、CD30等靶点。
与美国在研靶点分布情况类似，我国以CD19为靶点的CAR-T临床试验数量占比也超过40%。但在美国CAR-T临床试验数量仅次于CD19的热门靶点BCMA，而在我国的临床试验数量不及CD20、CD22和GPC3，占比仅5%。
据统计，截至2018年5月末，CDE受理的22个CAR-T项目临床申请中，有17个为以CD19位靶点的项目，而以BCMA为靶点的项目数量仅4个，分别是南京传奇生物的LCAR-B38M细胞制剂（目前已经获得国内药物临床批件）、上海科济制药有限公司的CT053全人抗BCMA自体CAR-T细胞注射液、上海恒润达生生物科技有限公司的抗人BCMA T细胞注射液、上海优卡迪生物的程序死亡受体1敲减的靶向CD269嵌合抗原受体工程化T细胞注射液。
美国和中国在研CAR-T靶点分布
（数据来源：ClinicalTrial）
靶点决定适应症方向。在适应症方面，经过验证，CAR-T细胞免疫疗法在治疗血液肿瘤方面已经有了突破性进展，显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性。诺华和Kite Pharma获批的两款CAR-T产品也都适用于血液肿瘤，分别适用于急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤，且仍在向其他血液肿瘤扩展，如滤泡性淋巴瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤等。
CAR-T在实体瘤应用方面，目前进展相对缓慢。统计显示，全球范围内75%左右的在研CAR-T临床试验项目主要用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤，仅有小部分在研CAR-T项目是针对肝癌、肺癌等实体肿瘤。
CAR-T在血液肿瘤上进展显著而在实体肿瘤中进展缓慢的原因很多，一方面是因为实体肿瘤和血液肿瘤本身特质存在很大的差异，高度异质性使得CAR-T疗法在实体肿瘤中的治疗难度大大增加，靶点的选择成为CAR-T治疗实体瘤面临的重大挑战之一；另一方面，实体肿瘤相关的肿瘤抗原不仅仅在肿瘤组织中表达，在正常组织中也有表达，部分抗原甚至还维持着组织正常生理功能的作用，如何提高CAR-T细胞的识别特异性，减少CAR-T细胞攻击正常组织的可能性，这成为CAR-T治疗实体瘤的另一大挑战；此外，CAR-T细胞在实体瘤中的归巢与活化维持也是挑战之一，如何将通过外周血输送的CAR-T细胞精准的归巢至肿瘤部位并发挥作用。
未来，随着更多靶点的发现和作用机制的明晰，以及相关临床试验的开展，CAR-T在实体瘤中的应用具有更广阔的发展前景。
单从市场规模来看，以国内为例进行测算，在血液肿瘤领域，国内每年新增淋巴癌患者8.8万人，其中30%会发展成为复发难治性；每年新增白血病患者7.5万人，其中约60%会发展为复发难治性；每年新增骨髓瘤患者3.25万人，几乎全部是BCMA阳性，其中70%会发展成为复发难治性。统一按照30%（悲观）-50%（乐观）的市场渗透率测算，预计国内每年进行CAR-T细胞疗法的血液肿瘤患者约有2.82万人-4.71万人左右，按照CAR-T疗法定价30-45万美元，测算国内血液肿瘤CAR-T疗法市场空间约为84亿美元，随着市场渗透率提升，预计可达到212亿美元。
随着针对实体瘤的治疗技术不断完善，如果CAR-T能够在实体瘤中实现突破，以当前我国每年新增实体瘤患者360万人的体量，按照10%的治疗比例，30-45万美元的治疗定价，预计国内实体瘤CAR-T疗法市场空间将超过千亿美元，将会是血液肿瘤市场空间的五倍，可见CAR-T在实体瘤中的市场应用前景之广阔。
参考资料
1.2018年5月24日，位于美国纽约的癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表的名为“The global landscape of cancer cell therapy”的文章
来源：火石创造
