发布日期：2018-11-29
随着辅助生殖技术临床开展规模的日益扩大，细胞及分子遗传学诊断技术的快速发展，胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）和植入前遗传学筛查（preimplantation genetic screening，PGS）技术迎来快速增长和发展。
目前已有5家企业的PGS产品进入创新审查通道，其临床预期用途及方法原理相似，均为高通量测序法原理的PGS产品。
一、受试者的入组标准
该产品预期用途定位为“用于定性检测试管婴儿过程中体外培养胚胎的囊胚期滋养层细胞（或其他声称的发育时期）的DNA,分析胚胎染色体是否存在非整倍体异常，辅助临床医生选择染色体正常的胚胎进行植入。”适用人群为女性年龄35岁及以上进行试管婴儿的患者；三次以上的试管婴儿植入失败者；三次以上自然流产患者；生育过染色体异常患儿的夫妇。
临床试验中，受试者的入组标准应与产品说明书中适用人群一致。
二、临床试验方法
1.样本类型：临床试验中，样本类型应为活检样本。如申报产品可适用于胚胎不同发育时期样本的检测，应针对不同发育时期的样本分别进行临床试验。
2.样本量：临床试验应以前瞻性研究为主，对于前瞻性研究中不能满足要求的，可采用回顾性研究补足样本量，具体要求如下：
前瞻性研究：按照上述受试者的入组标准，选择至少1000对夫妻，每对夫妻须取两个以上胚胎。对于申报产品检测结果为阴性，且需经过确认方法检测的胚胎例数不应低于500例；对于申报产品检测结果为阳性，且需经过确认方法检测的胚胎例数不应低于500例。检测结果为阳性的样本中，针对每对染色体非整倍体的异常应至少有1例检出。
回顾性研究：当前瞻性研究每对染色体非整倍体的异常例数不足20例时，可用回顾性样本补足。
如产品声称可检出嵌合样本，则临床试验中前瞻性研究中应有嵌合样本检出，且前瞻性研究与回顾性研究合并统计，嵌合样本例数应不低于20例。
申请人应根据自身产品情况，在满足上述要求的条件下确定临床试验需要的具体样本量。
3.临床试验机构：应具备植入前胚胎遗传学诊断技术机构资质。
三、临床试验的确认方法
阴性结果的确认方法是指染色体核型分析方法。如申报产品检测结果为阴性的胚胎植入母体后流产，可对流产组织进行核型分析。如客观上无法获取流产组织或无法对流产组织进行核型分析，则按照脱落样本处理，不应计入结果统计。
阳性结果的确认方法是指针对活检样本的荧光原位杂交（FISH）方法，应对全部染色体进行确认。临床试验方案中，应明确FISH检测所需探针、检测步骤、检测结果的判读及检测相应质控方法等内容（可以附件形式提交）。
申请人应当商各临床试验机构制定统一的临床试验方案，包括临床试验操作流程、植入标准、确认方法等。其他未尽事宜（包括试验过程中可能出现的新情况的处理等），应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》《体外诊断试剂临床技术指导原则》《体外诊断试剂注册申报资料要求》等相关法规要求。
四、审评进展
近18个月以来，由于该项目临床实施入组要求高，难度偏大，实施步骤要求严格，申请人目前的临床试验仍未按照完全入组完成，未进入受理。器审中心将结合企业实际情况，进一步通过专家会审，讨论能否在满足基本合格的安全有效前提下，要求企业产品上市后进一步完成上述相关工作。
近期，经专家讨论，结合国际发展动态和国内临床应用的实际情况，达成“胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识（2018版）”。对照该共识，器审中心对PGS适用范围的审评要求，在入组年龄上等范围有稍许差异，考虑到申请人已经开展了临床试验，因此，在审评沟通交流时，会提醒申请人注意，并将于后续审评过程中进行评估。
注：2017年不孕不育与生育保健国际术语汇编中，统一使用PGT（胚胎植入前遗传学检测Preimplantation genetic testing）的概念代替PGS/PGD。PGT下又细分为PGT-A（非整倍性检测PGT for aneuploidies）、PGT-M（单基因病检测PGT for monogenic/single gene defects）、PGT-SR（结构变异检测PGT for chromosomal structural rearrangements）。为了方便阅读，文章沿用了PGS的提法。已批准进入创新的产品均属于这里的PGT-A类。（器审中心审评六部 陈亭亭）
来源：中国医药报
