发布日期：2019-08-02
前言
中国已经成为世界上糖尿病患病人数最多的国家，截至目前我国有1亿多糖尿病患者。近年来，随着国人对健康的日益重视，糖尿病患者自我监测血糖意识的日益加强，血糖仪的普及率有了很大提升。然而，仪器普及的背后却仍然存在着糖友日常测血糖次数严重不足、糖尿病管理不到位等问题。
“每天要扎好几针取血来监测自己的血糖水平，真的非常痛苦。”这是多数糖尿病患者的心声。一项针对全国29省50家医院5953名糖尿病患者的调查显示，八成以上的患者未按推荐进行血糖自我监测，甚至在接受胰岛素治疗的患者中，也有超过三成患者从未进行血糖监测。
那么，能不能通过无创无痛的方法来检测血糖呢？也许是人类天生对于疼痛的恐惧，又或许是看到了其中的商机，近年来“无创血糖检测”成为糖尿病领域异常热门的研究方向之一，世界各国的科研人员相继给出了各种解决方案。
一、血糖检测产品迭代升级，无创动态血糖仪应运而生
传统血糖仪，(a-e)：第一代-第五代血糖仪
（图片来源：网络）
对糖尿病患者而言，目前最普遍的血糖测试设备是指血血糖仪。自1968年第一台血糖仪诞生以来，指血血糖仪已历经五个发展阶段，成为最为悠久、技术储备最为完善的血糖检测产品。目前，大多数血糖仪都采用电化学法技术，精准度、采血量、疼痛程度、操作和携带的便捷性上都有了极大提升。
传统有创血糖仪（图片来源：网络）
由于目前血糖仪以售卖试纸为主要盈利模式，同一品牌、同一型号的血糖仪只能匹配相应的试条，即血糖仪和试条形成了一一对应的“封闭系统”。此外，该种检测方法虽然成熟，但检测时需要抽血，属于有创式血糖检测方法，不但给患者带来痛苦，还会产生创口，带来感染的危险；也限制了测定血糖的频率，难以实现实时监控。
雅培瞬感微创动态连续血糖仪（图片来源：网络）
为了解决这些问题，微创动态连续血糖仪诞生。动态血糖监测系统由葡萄糖感应器、线缆、血糖记录器、信息提取器和分析软件部分组成。感应器由半透膜、葡萄糖氧化酶和微电极组成，借助助针器植入受检者皮下，并与皮下组织间液中的葡萄糖发生化学反应产生电信号。每几分钟获得血糖数据并通过存储器记录下来。
该类微创动态连续血糖仪虽然减小了有创取血所带来的痛苦，但每次检测时仍需将柔性探头插入皮肤下方以获取血糖数据。
无创血糖检测仪（图片来源：网络）
因此，采用新的无创血糖测量技术代替有创式及微创血糖测量技术，实现真正的“无创无痛”是近年来的研究热点。现有的主流无创血糖检测技术主要分为三大类：血液替代法、光谱测量法、能量代谢守恒法。
二、无创血糖检测产品多样，遗憾的是目前均不能作为检测和治疗糖尿病的唯一依据
1. GlucoWatch无创血糖检测手表
加州Cygnus医疗仪表公司
无创血糖检测产品GlucoWatch
（图片来源：网络）
GlucoWatch外观如一只电子表，体积比普通电子表略大，可用于测定患者的即时血糖情况。2001年3月经美国FDA批准应用于儿童患者的血糖测量。据报道手表式血糖仪能提供比较准确的测量值。这是FDA批准的第一个无创血糖仪检测。
手表式血糖仪的背面通过一层凝胶垫与人体皮肤接触。凝胶中有两个电极，使用时电路接通，产生一股微电流通过人体的皮肤。皮肤中的带电离子在电流作用下分别向正负两个电极运动，而组织液中的葡萄糖分子会被带电离子“裹夹”着一起运动，进入凝胶。手表式血糖仪通过测量葡萄糖分子与凝胶中一种酶（葡萄糖氧化酶）的反应程度，就可以计算出当前的血糖水平，测量结果在“手表”屏幕上显示出来。
由于存在误差、皮肤过敏、价格较高等缺陷，目前它还不能取代标准的指血血糖检测。但是，它配合传统血糖检测可以获取更多的以往所不能获得的信息，能更好地反映血糖的动态变化趋势和模式，帮助糖尿病患者和医护人员更好地控制病情，同时带来的痛苦远远低于指血检测，有助于改善糖尿病患者的生活质量。
2. TensorTipCoG无创血糖仪
CNOGA公司无创血糖仪产品TensorTipCoG
（图片来源：CNOGA官网）
以色列公司CNOGA推出了一款血糖仪TensorTipCoG。当TensorTipCoG中的二极管发出的光通过指尖时，光信号就发生了改变，传感器只接收波长为600纳米到1150纳米的光；接下来，摄像头传感器能实时检测光信号的变化；信号被传递到一个处理器，处理器将信号数据化成红蓝绿三色的组合。
TensorTipCoG的独特之处在于：使用专利算法和处理器收集的大量数据（680亿多个颜色组合），再结合TensorTipCoG“学习”到的光信号与血糖之间的相关性，最终计算出血糖的浓度。但是，TensorTipCoG在启用非侵入性血糖检测之前，有一个大约持续一周的有创“学习”的阶段。这是因为TensorTipCoG建立光信号与血糖之间的关系，至少需要采集130次侵入性血糖数据和65次非侵入性光信号数据。这一学习过程完成之后，才能开始非侵入性血糖检测。
TensorTipCoG目前只通过了CE的认证，可检测的血糖范围为3.89-24.4 mmol/L，只能用于18岁以上的2型糖尿病患者，在欧洲售价大概2000美元左右。在使用时需保持手指干净清洁，且不能有创伤；不能单独使用TensorTipCoG作为诊断和治疗糖尿病的唯一指标；使用前有一个较长的有创“学习”阶段。
正在研发的袖珍CoG血糖仪及CoG智能手表
（图片来源：CNOGA官网）
Cnoga公司已经在中国得到投资，并且在中国境内合作开发产品。2014年11月，Cnoga从道富资本获得了1250万美元的投资。
3. Symphony无创血糖仪
ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖仪
（图片来源：网络）
ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖仪应用了皮肤透析方式采集皮下组织液这一方法实现血糖的连续监测。基本原理是使用一个电动研磨头处理皮肤表面，将角质层磨去，到达接近真皮的程度，形成一个大约一角硬币大小的圆形。再利用一个电化学传感器装置，将皮下组织液持续吸出来，测量其中的葡萄糖浓度。
得到的数据以无线方式传输到电脑、显示屏或者智能手机，该产品可连续采集动态血糖数据，每个传感器探头使用寿命约24小时，主要针对住院患者使用。遗憾的是，该公司于2013年裁员30%，并叫停其产品在FDA的报证过程。
4. C8 MediSensors公司的光学血糖动态监测仪
C8 MediSensors光学血糖动态监测仪
（图片来源：网络）
美国C8 MediSensors公司的血糖仪采用光学方法（拉曼光谱法）连续测量血糖。该设备用一根腰带紧贴皮肤束在腰间，工作时仪器将一束单色光照射皮肤，并检测返回的频谱。血糖仪获取的测量结果会通过蓝牙方式发送至病患的智能手机。病人可以访问历史长达4个月的测量记录，并将数据下载至计算机，与人共享读数。
C8 MediSensors光学血糖监测仪已获得欧盟CE认证（附属医疗器械类），还将继续申请美国FDA批准。
5. 谷歌血糖监测隐形眼镜
谷歌血糖监测隐形眼镜（图片来源：网络）
当时名为“谷歌生命科学”（Google Life Sciences）的Verily于2014年宣布启动这个项目，并与诺华旗下眼部护理部门爱尔康合作，试图将微型传感器集成到隐形眼镜，以测量眼泪中的葡萄糖水平，进而帮助糖尿病患者监控血糖，改变目前需要刺破皮肤验血这种有创的检验方式。
此想法在当时引发了极大轰动，但遗憾的是，两家巨头4年间投入数十亿美元仍未能转化成理想的成果。2018年，Verily暂停了可测血糖的“智能隐形眼镜”项目进程，并宣布“通过眼泪来检测血糖水平是非常艰难、甚至无法实现的技术和科学目标”。
可见，目前绝大多数无创血糖检测产品未通过FDA和CFDA认证，有些产品胎死腹中。同时，该类产品均告知患者不能将其作为检测和治疗糖尿病的唯一依据。可见，无创血糖检测产品要实现替代传统血糖检测手段，还有很长的路要走。准确性和稳定性仍然是其转变为正式检测产品漫长道路上难以逾越的鸿沟。但不可否认的是，在患者需求和潜在市场的推动下，无创血糖检测是一个技术演进的未来方向。
6. 其它无创血糖检测产品一览
三、为什么无创血糖检测这么难？我们距离无创血糖检测时代到来还有多远？
近几年来，广受人们热议的无创血糖仪硬是没火起来，一个重要的问题是测不准。
无创血糖检测，显而易见就是无创口，不采血，意味着该方法是无法通过与血液直接产生化学反应来测量血糖的，均是通过间接的方式，计算出血糖含量。上述过程势必会对血糖检测的准确度造成影响，而始终无法摆脱的误差主要归因于以下几个方面：
（1）葡萄糖在血液中的浓度非常低（0.1 g/100 ml）：极低的葡萄糖浓度对产品的检测灵敏度提出了较高的要求。
（2）光谱技术检测存在局限性：人体含有大量水分，水对光的吸收非常强，导致光的衰减严重；同时葡萄糖在体内的分布并不集中于血管当中，其分布在细胞内、细胞外，血管内，并且每个组织中的葡萄糖含量都还不一样；此外，皮肤组织因受测头的挤压而产生形变，也会影响漫反射光的分布，测量部位的温度、湿度等测量条件的变化也直接影响光的传播。
（3）体液检测技术存在局限性：血糖和体内的许多其他化合物的化学结构是类似的，某些化合物在血液中还会与血糖相结合（如白蛋白），这将会干扰血糖的检测值；此外，体液检测测定的是组织间液葡萄糖值，因此要略滞后于指血血糖值，有一定的系统误差。
总结
数十年来，糖尿病患者饱受传统有创血糖检测痛苦，出现了日常检测次数不足、糖尿病管理不到位等问题。随着技术的不断发展，陆续出现了微创血糖检测及无创血糖检测技术，以期减小患者检测痛苦，提升生活质量。
截至目前，无创血糖检测产品数量高达数十余种，遗憾的是几乎没有产品通过了FDA和CFDA认证，该类产品的准确性和稳定性限制了它们的发展。希望在科研人员的不断努力下，在不久的将来可以获得合乎临床诊断要求的高精度无创血糖检测产品，让无创血糖检测技术真正进入人们的生活。
来源：思宇医械观察
