发布日期：2019-08-13
近年来，增材制造工艺迅猛发展，其工艺精准、成本低、自动化程度高、生产可定制化等特点逐步显现。有别于减材制造技术的大规模制式生产特点，定制化生产完美匹配了医疗界精准医疗的需求。国内外业界对使用个性化医疗器械取代旧有规格化产品的呼声越来越高，已逐步成为医学界的共识。
面对这种情况，国内外监管部门和学界均进行了探索和思考。美国FDA发布了个性化增材制造医疗器械指南，欧洲也进行了相关的思索和探讨。日前，国家药品监管局与国家卫健委则联合发布了《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》。
本文根据已有的个性化义齿、定制矫形器、国内首个增材制造个性化膝关节矫形器的审评审批关键点，借鉴美国FDA及欧盟针对增材制造医疗器械提出的患者匹配性设计的监管思路，分析提出从设计和生产制造过程控制来保证个性化医疗器械安全有效的监管思路,明确了材料的控制要求、设计制作的工艺验证和确认、灭菌工艺要求等监管要点，供监管机构和企业参考。
□谢能
目前，美国、欧盟已经对部分使用3D打印工艺的医疗器械颁发了510K上市许可。如牛津生物材料、OSteoFab均获得了FDA产品上市许可或CE证书。在FDA看来，3D打印技术作为一种制造工艺，只要其工艺参数和制造过程得到验证和确认，即被允许用于大规模制造的规格化医疗器械。FDA要求企业进行临床试验和动物实验，以证明材料和打印过程的稳定性、可重复性。同时要求提供设计验证资料。
由于临床病例数不足，个性化医疗器械无法按照常规化的临床试验要求提供满足统计学要求的临床病例数。企业和FDA通过强化设计过程输出，以证明产品在物理方面的安全有效性。企业提供数据模型的有限元分析报告，有限元分析是目前在工程领域被广泛使用的一种数据模拟分析方法，以验证产品的物理特性（如应力分布、抗拉强度等），已在航空航天、汽车制造领域得到广泛应用。
企业通过对人体进行CT和/或核磁共振扫描，得到人体的数据结构模型。在这些数据模型基础上进行产品的结构设计。得到产品结构后，进行有限元划分以及静应力学、动态应力学模拟分析。随后将得到的有限元分析结果报告连同相应的设计开发文档（如产品设计图纸、结构特征描述、产品预期用途描述、用户手册、临床试验数据、动物实验报告、产品生物相容性报告等）一并提交FDA，以证明设计参数得到了验证及确认。目前上市产品临床使用反响良好。
我国已对《定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》公开征求意见，并发布了定制式医疗器械的监管规定，同时针对个性化义齿发布了《医疗器械生产质量管理规范附录？定制式义齿》。在整个审评过程中，针对目前比较成熟的个性化义齿产品，通过其产品结构性能指标来进行审评，通过对产品原材料、工艺验证等加强监管，取得了良好的成效。按照现有的法律法规来看，最近公布的产品分类公告已经明确了增材制造个性化模型、手术导板等均为二类医疗器械产品。
域外审评思路及方法
2014年，FDA成立了增材制造工作小组，并进行了相关讨论。随后把讨论内容公布在了FDA官网上，从中可以看到FDA对于3D打印个性化医疗器械产品的思考方向。2017年12月，FDA发布了《增材制造医疗器械指导原则》。欧盟监管人员也对3D打印个性化医疗器械监管进行了相关的思考，发表了文章。
材料控制方面 FDA和欧盟均要求明确原材料在加工过程中的性状稳定性。企业应明确在生产制造过程中材料是否发生了改性变化，以及不同的聚合物体系在制造过程的稳定性和变化情况。明确添加剂的成分及在打印过程中材料成分的变化、各种加工助剂（交联剂、光引发剂等）的使用对产品最终物理、生物性能的影响；明确材料可重复利用的次数对材料生物相容性、氧含量变化的影响。
FDA在官方指南中明确要求企业提供原材料的材料分析证书，对于不同种类的原材料提出了控制指标。
设计过程方面 FDA要求设计软件应具有防错功能，防止设计者超出设计规范。临床医生与工程师应经过沟通进行特征选择，同时需考虑医生的使用方便性和工具使用便利性。欧盟则明确3D打印过程中使用不同软件应进行设计验证确认，以避免数据误差的逐级放大。FDA在其官方指南中明确了患者匹配性器械（PMD：Patient-matched devices）设计的概念。PMD设计应明确所有设计参数的范围值（即最大和最小值），并强调成像影响的重要性，考虑软组织的变化情况和疾病进展对PMD设计有效性的影响。同时，在设计模型的交互中明确对个人身份信息的保管是至关重要的。FDA在其官方指南中明确了影像扫描、数字模型设计、切片、路径规划的整个软件工作流程。
目前，国内外使用的三维重建、产品设计软件均不相同，使用的三维重建算法也不同。这使后期数据模型经过三维重建、设计后产生的尺寸误差存在超差的风险。
货架寿命 FDA和欧盟均考虑到应确定3D打印原材料和成品的货架寿命。由于3D打印个性化医疗器械具有“面向特定患者”的个性化特点，这类产品的货架寿命应有别于大规模生产产品的货架期要求。FDA在其官方指南中明确，PMD有效期应由患者成像日期或设计确认日期开始设定。
各向异性的考虑 FDA明确了由于3D打印层叠特性所造成各项异性的问题，及其对产品的影响，并明确在设计中应避免各向异性所造成的产品性能下降。产品在Z轴方向的性能和XY轴的性能不一致，故需考虑在设计过程中应利用这一特点保证产品性能。
工艺参数验证和确认 FDA和欧盟均明确，应确定3D打印过程工艺参数验证确认和批间差范围。由于3D打印过程是在计算机辅助控制下进行的生产制造过程，涉及激光制造、紫外固化、热塑熔融等诸多不同工艺过程，按照不同的工艺过程明确相应的工艺参数区间是一个重要确认内容。只有保证了工艺参数窗口的稳定，才能确保批间差在可控区间范围内波动。
FDA在其官方指南中明确，对于软件变更、材料变更、工艺流程变更均需进行工艺的重新验证和确认。
后处理 FDA和欧盟均明确应对热处理、抛光等后处理过程加以验证和确认。3D打印过程具有层叠特性，打印完毕后产品表面存在水波纹。考虑到产品的美观要求，需进行产品表面抛光，而抛光过程会使表面硬化。3D打印产品如进行热处理，可进一步提高构件的结构强度，改善材料性能，故对于一些结构承重件会进行热处理。
灭菌和清洗工艺考虑 由于产品的不规则性应确定相应的灭菌工艺参数。3D打印个性化产品为定制件，每次灭菌可能对应的产品结构形状均不一致。FDA在其官方指南中明确，应考虑最坏情况下的灭菌和清洗验证情况。
检测 FDA和欧盟均认为，个性化产品具有“仅此一件”的先天特性，需考虑使用无损检测技术进行产品出厂检测，这些技术包括超声、计算机断层扫描、染料渗透、共聚焦显微镜、高光谱成像等多种检测方式。
FDA在其官方指南中明确，应采用测试样块进行最坏情况的验证，包括样块设置在边界区域，将样块设置为最复杂结构进行破坏性实验。
对我国的审评建议
在材料方面 应着重材料的成分变化，明确原材料和产品的生物相容性。根据不同打印工艺，明确不同打印添加剂的生物学评价资料。只有保证了原材料、加工助剂、成品的生物相容性，才能明确整个3D打印过程的过程可控性和产品安全性。
对于个性化义齿材料而言，每种材料都有对应的产品注册证，经过了生物学评价和物理化学性能的检验，所以在个性化义齿材料方面已经具有相当成熟的监管控制要求，可以参考上述监管模式对个性化医疗器械产品的原材料加以控制。
在设计方面 应明确在进行3D打印设计前，企业与临床医生的沟通应基于一个多种规格尺寸的临床样本模拟分析数据库。企业可在不同区间范围内取值进行数据模拟分析，明确受力情况及相应的应力分布，保证产品安全性。
可根据临床样本数据库提供的特征值生成设计规范，对所使用的不同软件进行确认。根据成品模型进行物理尺寸分析，以保证设计误差在可接受范围内。同时对建立的工具通道与医生沟通，保证医生操作便利性。
在增材制造个性化膝关节矫形器的审评审批中，考虑到个性化医疗器械医工交互的特点，要求对整个设计流程采用的软件（扫描软件、建模软件、切片软件等）均加以验证，从而达到进行设计控制的目的。
个性化义齿生产质量管理规范中已经明确，应对排牙软件、扫描软件等设计过程中使用的软件进行设计验证，从而达到满足精度的要求。
关于货架寿命 应对原材料的特性同时进行实时化和加速老化实验，在老化实验过程中明确原材料和成品的物理、化学、生物性能。3D打印个性化产品针对特定的患者，可将货架寿命大幅缩短为设计确认日至预定手术日期。如病人情况发生急速变化，则应重新进行产品设计确认。
在增材制造个性化膝关节矫形器的设计过程中，使用疲劳实验的方法得到产品的极限使用频次，进而确定产品的货架期。
各向异性的考虑 由于3D打印沿Z轴运动层叠，Z轴方向的物理性能与x轴、y轴不一致。在设计验证阶段考虑到Z轴方向的细微变化，分析应力集中情况，防止出现破裂等情况。
验证和确认工艺参数 不同的工艺过程、设备、环境均对工艺过程有不同程度的影响。由于工艺过程的正常波动，需对各种关键工艺参数成组进行正交实验。不同的设备和运行地点均需进行工艺参数的验证及确认，保证工艺参数的范围及批间差在允许的区间范围内波动。强调企业应对产品的工艺窗口进行确认，并累积数据。
增材制造个性化膝关节矫形器主要采用激光熔覆尼龙打印技术，不同的增材制造工艺、不同的材料均会导致整个参数的变化，需进行工艺参数的控制和验证。
关于后处理 对于使用的热等静压等热处理技术，应明确热等静压模具的设计结构、施加的压力、温度、升温速率、保温时间、降温速率对后期金相结构、硬度、表面粗糙度等的影响。
个性化义齿后处理有打磨、抛光工艺。个性化增材制造膝关节矫形器后处理有去支撑、打磨。在整个后处理过程中会有较大的扬尘产生，需要有专用的打磨抛光车间。
灭菌工艺 在灭菌过程中应明确使用挑战品来明确最复杂的产品结构，使用与挑战品相同的工艺制作复杂的多微孔结构，在打印过程中放入菌片。灭菌完成后对菌片进行无菌检测，如检测结果合格，则可进一步证明灭菌工艺参数的有效性。
如有条件，针对复杂多孔结构植入物，可考虑在无菌工作环境中进行打印，从生产过程本身来保证产品的低生物负载水平。
检测 明确通过过程控制来保证产品质量，对随炉样品进行理化、生物性能的检测。可使用显微CT、单光子CT扫描等检测技术获得产品内部结构，进行定量判断。
不建议使用测试样块进行最坏情况分析，主要原因有三：第一，会增加患者手术费用；第二，样块所能模拟的最坏情况和整个产品的力学结构情况存在差异，无法整体模拟判断；第三，样块的力学性能测试并不能代表产品本身的最坏情况。
建议使用计算机模拟分析产品的力学情况，也可使用样块进行化学成分的分析和基础的层间结合力分析。
上市后监管 个性化医疗器械存在个性化特性，无法通过对产品复检来考量产品的质量，需要加强事中事后监管，要求企业、临床医生对上市后产品进行跟踪，评价其安全有效性。
对于个性化义齿，上海采用了可追溯系统进行上市后的监管，可通过系统追溯到对应的每个义齿的生产制造商、所采用的主体原材料等。
来源：中国医药报
