发布日期：2019-09-03
2019年7月，在我国个性化医疗器械监管史上具有重要意义。国家药监局、国家卫生健康委联合发文，正式发布《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》，该规定将于2020年1月1日起施行。
监管突破医疗机构作为共同备案人
由于医疗器械风险级别存在差异，监管部门采取了不同等级的监管方式。
首先，从分级分类管理上可以将个性化医疗器械分为定制式医疗器械和患者匹配医疗器械。
满足以下四点的器械可以认定为定制式医疗器械。一是用于诊断治疗罕见特殊病损情况，预期使用人数极少，没有足够的人群样本开展临床试验；二是我国已上市产品难以满足临床需求；三是由临床医生提出，为满足特殊临床需求而设计生产；四是用于某一特定患者，预期能提高诊疗效果。
定制式产品临床使用限定严格，受众面较窄，但是由于临床应用的紧迫性和必要性，采用了不同于《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》中要求的注册管理模式，允许其仅通过上市前备案就可以生产和使用。需要注意的是，医疗机构作为共同备案人，参与到医疗器械全生命周期监管中，与医疗器械生产企业共同分担权利和义务，这无疑是一次重大的器械监管变革和创新。定制式医疗器械以临床应用为导向，从发起、设计、生产到产品性能确认，医疗机构和主诊医师组成医工交互团队，紧密沟通交流，确保产品的安全性和有效性。
患者匹配医疗器械有如下特点：一是在依据标准规格批量生产医疗器械产品基础上设计生产、匹配患者个性化特点，实质上可以看作标准化产品的特定规格型号；二是其设计生产必须保持在经过验证确认的范围内；三是用于可以进行临床研究的患者人群。
不同于定制式医疗器械，患者匹配医疗器械应当按照《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》的规定进行注册或者备案，注册/备案产品的规格型号为所有可能生产的尺寸范围。这里的备案是指第一类医疗器械实行备案管理，与定制式医疗器械的上市前备案的主体、方式和内容都不相同。当定制式医疗器械临床使用病例数及前期研究能够达到上市前审批要求时，相关生产企业应当按照《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》规定，申报注册或者办理备案。符合伦理准则且真实、准确、完整、可溯源的临床使用数据，可以作为临床评价资料用于注册申报。这明确了定制式医疗器械和患者匹配医疗器械的关系。
域外经验豁免注册审批
美国、欧盟、澳大利亚、加拿大等国家和地区对于定制式器械采取了与我国类似的监管模式，即豁免注册审批。
在美国，个性化医疗器械包括定制式器械和患者匹配器械两类。FDA明确了定制式器械可以豁免510(k)和PMA审批时的具体要求，这是由其设计生产和临床应用特点决定的。作为医疗器械产品，定制式器械仍要满足质量管理体系基本要求，包括企业登记和器械列名、设计控制、医疗器械不良事件上报等。定制式器械上市前审批要求相比常规医疗器械而言较低，但FDA也明确了详细的上市后监管要求，包括生产企业应撰写并提交每个定制式医疗器械的年度报告。
FDA公布的信息显示，目前已批准的患者匹配器械主要包括骨科手术导板、骨科关节置换假体、颞下颌关节假体、齿科基桩等，这些产品均获得510(k)批准上市，通过与参照器械进行比较，证明申报产品与已上市产品实质性等同。其中，参照器械既可以是已上市的其他患者匹配器械，也可以是规格尺寸定型的常规器械；既可以是通过传统工艺生产的医疗器械，也可以是用新工艺（如3D打印）加工而成的产品。
欧盟医疗器械指令规定，定制式器械的申请和监管并不交由公告机构进行，而是由各国主管部门负责。主管部门以指南、网页等形式提供指导和说明。制造商或其指定的代理人需要向注册所在地主管部门递交相应的申请，并按照各主管部门的具体要求进行申报。欧盟的定制式器械包括处方眼镜、颌面假体、耳内式助听器、关节置换植入物等。
澳大利亚药物管理局(TGA)于2012年发布了定制式医疗器械介绍，明确了这类产品的定义和监管要求。《治疗用品法规2002》给出的可能的定制式器械目录中，包括齿科产品，如牙冠、齿桥和假牙；义眼或玻璃眼；足部矫正鞋；假肢；处方眼镜。因为这类产品的风险较低，所以不需要进行上市前评估，或者列入澳大利亚治疗用品登记表。定制式器械的制造最低需要满足符合性评估程序。
加拿大卫生部(Health Canada，HC)的职能之一是评估医疗器械的安全性、有效性和质量，并授权其在加拿大境内上市销售。2011年12月，HC最新修订的加拿大医疗器械法规中规定了定制式器械的定义。法规第75条规定，第Ⅰ类和第Ⅱ类定制式器械应在标签中明示“定制式器械”，且标明器械名称和制造商名称后方可进口或销售。法规第70条规定，第Ⅲ类和第Ⅳ类（注：加拿大医疗器械法规依据器械的使用风险将医疗器械分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四类，Ⅰ类器械风险最低，Ⅳ类器械风险最高。）定制式器械应通过特殊路径申报并获得卫生部批准后方可进口或销售。所谓特殊路径，即适用于紧急情况，或者传统治疗方法失败、无法获得、不适用时的医疗器械。定制式器械制造商可自行下载特殊路径申报所需表格及填表说明，重点分析产品的受益和风险，HC评估并决定是否批准用于患者。
国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）于2017年成立工作组，研究个性化医疗器械的监管模式。IMDRF工作组由中国、澳大利亚、美国、欧盟、加拿大、日本等国家和地区的医疗器械监管机构组成，旨在推进医疗器械在全球的监管协调统一。个性化器械工作组的研究工作由个性化医疗器械的定义和分类开始，逐步深入推进到对于监管路径的研究。个性化医疗器械包括定制式医疗器械、患者匹配医疗器械和适应性医疗器械三类。其中，前两者与我国的定制式医疗器械、患者匹配医疗器械的内涵相同，而适应性医疗器械是指在使用中医生可根据生产企业预先验证的范围，对器械进行一定的调整、矫正、组装和成型，与患者进行生理解剖匹配的医疗器械。这类产品目前在各个国家都是按照常规产品审批，并没有单独区分出来。
如果说定制式医疗器械是全过程个性化，患者匹配器械是生产使用个性化，那么适应性器械就是使用个性化，三者个性化程度逐渐降低。今年，工作组正在对这三类个性化医疗器械监管路径进行研究，目前根据征求意见稿来看，同样是按照定制式医疗器械豁免注册审批、患者匹配器械和适应性器械适用常规医疗器械审批路径进行要求。
发展可期个性化器械指导原则将陆续发布
虽然定制式医疗器械可以通过豁免上市前审批得以生产、使用，但该类产品毕竟是少数，大多数产品仍然按照患者匹配器械通过审评审批流程进入市场流通。那么对于监管机构来说，需要建立技术审查指导原则，统一审评尺度，指导企业研发、生产和申报。
在这样的背景下，国家药监局医疗器械技术审评中心于2018年发布了《定制式增材制造医疗器械技术审查指导原则（征求意见稿）》。后随着《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》的发布，对该指导原则的名称和使用范围进行了修订，更名为《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》，有望在今年正式发布。
该指导原则聚焦采用3D打印工艺制成的骨科、口腔个性化医疗器械的技术审评关注点，首次按照医工交互条件和医工交互能力两方面，把技术审评关注的要点串联起来。医工交互条件是对软、硬件的客观要求，包括个性化设计和增材制造生产工艺整个流程中的软件、3D打印设备、原材料、打印工艺、后处理工艺、验证测试。而医工交互能力是指由医生和工程师组成的团队的设计开发整体实力，由于个性化医疗器械的个性化设计、生产和使用，医工合作是贯穿始终的。如果设计开发能按照医工交互条件和能力的要求完成，已经能够基本保证医疗器械的安全性和有效性，所以该指导原则的覆盖范围比较全面。
出于对未知领域的尊重和留白，该指导原则增加了适用范围的限定。但是未知问题有时可以采用惯常模式和已知方法解答。比如，定制式医疗器械虽然采用备案制，无需技术审评，但是生产企业仍然需要制定一套完善的质量管理体系，保证每批次产品的质量可控，那么本指导原则的相关内容可以作为参考。
虽然监管部门已经制定并发布了针对个性化医疗器械的法规和指南，搭起了监管框架，但是，个性化医疗器械监管中还存在许多管理和技术层面的问题和挑战，需要面对与解决完善。关于个性化3D打印医疗器械的一系列指导原则正在陆续制定中，对此，我们充满期待。
（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评中心审评四部）
来源：中国医药报