发布日期：2019-12-10
在医疗器械与人体接触的过程中，可沥滤物会对人体产生安全性方面的损害，因此需要对医疗器械的可沥滤物进行风险评价。
日前，国家药品监督管理局发布《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》（以下简称《指导原则》），提出了对医疗器械已知可沥滤物测定方法研究的一般要求。
什么是可沥滤物
医疗器械的可沥滤物（Leachabl es）是医疗器械或材料在临床使用过程中释放出的物质的统称，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、降解产物以及材料中的单体及添加剂（如稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）。
可沥滤物分为根据相关信息识别的已知可沥滤物（Tar get Leachabl es）和根据未知物研究体系鉴别的未知可沥滤物(Unknown Leachabl es)。
为何要进行可沥滤物测定
在医疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物或短期或长期地对人体产生包括生物安全性在内的安全性方面的危害，因此，需对医疗器械的可沥滤物进行风险评价。
此外，可沥滤物的安全性研究是医疗器械生物学评价的重要内容，安全性研究的结果还可用于支持产品或材料等同性判定、稳定性研究等。
可沥滤物安全性评价的方法
首先，应充分收集信息，以获得可沥滤物的相关信息。收集的内容一般包括医疗器械的结构及材料组成、原材料供应商信息、拟研究材料/器械的理化特性及与可沥滤物相关的文献信息、器械的生产工艺信息、已有的历史数据库信息、器械的临床应用信息等。
如果可沥滤物已知且为原材料或最终医疗器械生产过程中添加的添加剂，应进一步确认该添加剂在原材料或最终医疗器械中的添加总量是否超过该已知可沥滤物的允许限量。若添加总量未超过允许限量，一般无须对该可沥滤物本身做进一步研究；若添加总量超过了允许限量，则应通过浸提物和可沥滤物研究（Ext r act abl e · Leachabl e St udy，E·L St udy）来获得浸提物/可沥滤物基本信息及其最大释放量，并根据其允许限量形成完整的安全性评价报告。
值得注意的是，可沥滤物的来源可能不仅限于医疗器械原材料及工艺信息中提供的添加剂、单体、加工助剂本身。在某些情况下，医疗器械及其原材料在生产、贮存及使用等过程中产生的上述化学物质的水解、降解或反应产物等，宜同时纳入可沥滤物风险评估的考虑范围。
目前，有关可沥滤物安全性研究的系列指南正在制定中，这些指南文件涉及E·L研究、允许限量建立、安全性研究的方法及流程等，具体可参考后续将发布的《未知可沥滤物评价方法建立及表征技术审查指导原则》《已知可沥滤物允许限量建立技术审查指导原则》《毒理学关注阈值在医疗器械风险管理中的应用指南》等。据悉，上述指南文件将在2021年前后陆续发布。
研究试验条件的确定
可沥滤物是对医疗器械或材料在临床使用过程中释放出的物质的统称，因此，可沥滤物研究的结果最能反映在医疗器械实际应用过程中，使用者对其所释放物质的接触量。但是，由于现实条件的挑战（包括临床接触途径及使用方法的多样性和复杂性、临床样本采集中的伦理问题等），对大部分医疗器械来说，很难进行真正意义上的可沥滤物研究。因此，在某些情况下宜通过浸提试验替代可沥滤物研究。但是，务必对浸提方式进行论述，并证明浸提条件严于或模拟了医疗器械临床最坏使用条件（包括浸提方式、溶剂、时间、温度、流速等），具体可参考《指导原则》中的内容，此处不再赘述。
是否需进行方法学验证
对于某些已建立起标准检测方法的研究物质，优先选用标准方法，如国际标准、国家标准等，但申请人需对所申报产品采用上述国际标准、国家标准的适用范围进行确认。在对无标准检测方法适用的可沥滤物的研究中，企业需开发新的检测方法，并进行方法学验证及确认。
建立合适的分析方法并进行验证后，企业应当在新的实验室采用该方法进行检验前，进行方法比对性测试，以确保方法转移的可靠性。比对性测试需考虑的因素包括样品数量、浓度级别和重复次数等。
在某些情况（如原材料的合成工艺、分析方法发生改变等）下，企业应进行充分的风险评估，并根据评估结果考虑是否需对分析方法进行全面或部分再验证，以确保分析方法可行。
对于已知可沥滤物的测定，企业可参考《指导原则》中的要求及其附件《一次性使用聚氯乙烯输血器中可沥滤物邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）增塑剂的研究》（扫描文后二维码可见），并根据企业拟研究产品/物质的基本特点进行测定。
对于未知可沥滤物的测定，企业可参考后续发布的其他相关指导原则。
（作者单位：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心审评五部）
来源：中国医药报
